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Patologia mammaria
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Broglio che ci piace: incremento in pCR e stima dell'outcome.
Nessun broglio di quelli che non ci piace sentire. Stavolta è Broglio Kristine, la ricercatrice texana che ci piace leggere. I suoi lavori di metodologia sono illuminanti e molto utili per comprendere il significato degli endpoint utilizzati nella ricerca clinica oncologica.
Scopriamo se la pCR (risposta patologica completa) dopo terapia neoadiuvante per carcinoma mammario HER2-positivo può assumere il ruolo di endpoint precoce in grado di stimare il beneficio terapeutico a lungo termine.
Broglio KR, et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol 2016;2:751-60
Una metanalisi per dati individuali di studi di terapia neoadiuvante nel carcinoma mammario HER2-positivo si è posta l'obiettivo di rispondere a due quesiti principali.
- In primis, ci si è chiesti se l'ottenimento di una pCR potesse tradursi in un vantaggio in termini di event free survival (EFS) e di overall survival (OS), e se sì in che misura (patient-level analysis).
- La seconda domanda è stata focalizzata sulla correlazione tra effetto del trattamento in termini di pCR ed effetto del trattamento in termini di EFS e OS (trial-level analysis). A tal fine, è stata analizzata la relazione tra odds ratio (OR) per pCR e hazard ratio (HR) per EFS e per OS tra i bracci di trattamento.
Un terzo quesito, di particolare utilità per il disegno dei trial clinici, ha analizzato la relazione tra i guadagni incrementali nei tassi di pCR e i benefici nelle misure di outcome.
Per essere eleggibili, le pubblicazioni dovevano soddisfare i seguenti criteri:
- carcinoma mammario HER2-positivo in stadio I-III
- terapia sistemica neoadiuvante
- disegno randomizzato o a braccio singolo
- descrizione dei risultati in termini di pCR e di EFS
L'analisi è stata condotta su 36 studi analizzando l'effetto dello stato di pCR (sì verso no) sull'EFS per un totale di 5768 pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo.
Globalmente, il vantaggio in EFS per coloro che avevano ottenuto una pCR è risultato sostanziale: HR 0.37 (95% IP, intervallo di probabilità, 0.32-0.43). Un'associazione maggiore è stata osservata nelle pazienti con malattia negativa per i recettori ormonali (HR 0.29 [95% PI, 0.24-0.36]) rispetto alle pazienti con malattia positiva per i recettori ormonali (HR 0.52 [95% PI, 0.40-0.66]).
Nei trial randomizzati, le correlazioni R2 tra odds ratios per pCR e HRs sono risultate di 0.63 per EFS e di 0.29 per OS.
Le previsioni di EFS basate sui guadagni assoluti nel tasso di pCR nei trial clinici (braccio sperimentale vs braccio di controllo) hanno concordato con gli HRs osservati.
Di seguito una verifica di applicazione di tale approccio metodologico a due esempi rilevanti:
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Trial ALTTO: ci sono almeno 5 trial di terapia neoadiuvante (1025 pazienti) che hanno confrontato trastuzumab + lapatinib vs trastuzumab da solo.
Il beneficio assoluto in pCR ottenuto sommando i rispettivi benefici con i bracci trastuzumab + lapatinib dei 5 trial è stato pari a 13.7%. Questa percentuale di beneficio assoluto può corrispondere a un HR per EFS di 0.88 con un 95% prediction interval che va da 0.75 a 1.04. Nello studio ALTTO, l'HR per EFS è risultato pari a 0.84, valore che rientra nell'intervallo predittivo stimato in base al beneficio in pCR.
Ripensandoci, a conti fatti, l'ALTTO è uno studio underpowered. Se i risultati di questi 5 studi di terapia neoadiuvante e della metanalisi di Broglio fossero stati disponibili quando l'ALTTO è stato concepito, i ricercatori avrebbero disegnato uno studio più grande o, forse, non l'avrebbero disegnato affatto. - Trial NeoSPHERE: con 107 pazienti per braccio, è stato dimostrato un vantaggio del 17.8% in pCR con l'aggiunta di pertuzumab alla combinazione di trastuzumab e docetaxel. Assumendo tale beneficio in pCR, è possibile stimare un HR per EFS di 0.86 con un 95% PI da 0.47 a 1.57. L'ampiezza del PI riflette l'incertezza nella stima dell'EFS sulla base della pCR della patient-level analysis ed è causata dal piccolo sample size del NeoSPHERE. Recentemente, sono stati riportati i risultati del NeoSPHERE in termini di progression-free survival con un un HR di 0.69 (95% CI, 0.34-1.4): di nuovo, nel range dell'intervallo predittivo.
La risposta patologica completa dopo terapia neoadiuvante per carcinoma mammario HER2-positivo si associa a un beneficio in termini di outcome a lungo termine.
Tale relazione si mantiene a livello di trial randomizzati.
La relazione tra pCR e sopravvivenza si modifica in base al tipo di terapia impiegata.
Quantificare la pCR può rappresentare uno strumento utile per disegnare trial efficienti che tengano conto della relazione tra pCR e sopravvivenza osservata con le terapie oggetto di studio.
