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Cabozantinib: nuova evidenze a favore nel trattamento dei tumori neuroendocrini
Il trial CABINET confronta in fase III randomizzato il trattamento con cabozantinib vs placebo in pazienti pretrattati per tumori neuroendocrini pancreatici ed extrapancreatici.
Chan JA, Geyer S, Zemla T, Knopp MV, Behr S, Pulsipher S, Ou FS, Dueck AC, Acoba J, Shergill A, Wolin EM, Halfdanarson TR, Konda B, Trikalinos NA, Tawfik B, Raj N, Shaheen S, Vijayvergia N, Dasari A, Strosberg JR, Kohn EC, Kulke MH, O'Reilly EM, Meyerhardt JA. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2024 Sep 16
Sebbene il trattamento dei tumori neuroendocrini abbia fatto dei notevoli passi avanti negli ultimi 15 anni, certamente vi è necessità di trovare nuove terapie efficaci. Dopo il fallimento di analoghi della somatostatina, terapie target, terapia radiometabolica e chemioterapia con schemi contenenti agenti alchilanti (ognuna di queste con indicazioni selettive) non vi sono terapie approvate. Cabozantinib è una piccola molecola inibitrice delle tirosinchinasi c-Met, VEGFR2, AXL e RET, già approvata in Italia per il trattamento dei tumori renali, del carcinoma della tiroide e per il tumore del fegato.
Dopo le evidenze portate dall’attività del farmaco in pazieti con tumore neuroendocrino pancreatico ed extrapancreatico in studi di fase II, il trial CABINET ha randomizzato 2:1 la stessa tipologia di pazienti (divisa in due coorti parallele) per testare l’efficacia del farmaco in setting di fase III, somministrato alla dose di 60 mg/die vs placebo. Lo studio è stato avviato nel 2018 e prevedeva l’arruolamento di circa 400 pazienti (210 nella coorte di tumori extrapancreatici e 185 in quella dei tumori pancreatici).
Endpoint primario dello studio era la PFS determinata da valutatori indipoendenti con revisione centralizzata dell’imaging previsto ogni 12 settimane. I fattori di stratificazione erano la concomitante terapia con analoghi della somatostatina e la sede anatomica della neoplasia nella coorte di pazienti con malattia extrapancreatica ovvero la concomitante terapia con analoghi e la pregressa esposizione a sunitinib nella coorte di pazienti con malattia pancreatica. Tra gli endpoint secondari della sperimentazione vi era il tasso di risposta, la sopravvivenza overall e la safety del trattamento.
Lo studio è stato chiuso precocemente rispetto al numero di eventi previsto nel piano statistico iniziale, che prevedeva 164 eventi di progressione nella coorte con neoplasia extrapancreatica e 149 eventi nella coorte con neoplasia pancreatica.
I dati presentati quindi si riferiscono a una popolazione costituita da 203 pazienti nella coorte extrapancreatica (134 trattati con cabozantinib e 69 con placebo – in questa coorte la grande maggioranza dei pazienti aveva primitività in sede gastrointestinale o polmonare) e solo 95 pazienti nella coorte con malattia pancreatica (64 trattati con cabozantinib e 31 con placebo).
Il numero mediano delle linee di terapia precedentemente ricevute, esclusi gli analoghi della somatostatina, erano 2 (range 1-7), che confermava una popolazione parecchio pretrattata. Oltre il 93% dei pazienti aveva ricevuto analoghi, il 60% era stato già trattato con Lutezio-177 dotatate e, nella coorte di malattia pancreatica, l’80% aveva ricevuto everolimus, un terzo chemioterapia con temozolomide e quasi il 30% terapia con sunitinib.
Nella coorte di pazienti con malattia extrapancreatica la PFS mediana è stata di 8.4 mesi vs 3.9 mesi a vantaggio del trattamento attivo (stratified HR per progressione o morte 0.38; 95%CI 0.25-0.59; P<0.001).
Nella coorte di pazienti con malattia pancreatica la PFS mediana con cabozantinib è stata di 13.8 mesi vs 4.4 mesi con placebo (stratified HR 0.23; 95% CI 0.12-0.42; P<0.001).
Il tasso di risposta obiettivo a cabozantinib è stato del 5% nella coorte con malattia extrapancreatica e il 19% in quella con malattia pancreatica vs lo 0% con placebo per entrambe le coorti.
Come atteso, i più comuni treatment-related adverse events di grado 3-4 includevano ipertensione, fatigue, diarrea ed eventi tromboembolici.
I risultati del trial CABINET sono positivi, dimostrando il beneficio della terapia con cabozantinib sia nella coorte di pazienti con tumore neuroendocrino ad origine pancreatica che in quelli con malattia extrapancreatica.
Il limitato numero di pazienti con malattia polmonare impedisce una analisi di sottogruppo affidabile.
Nonostante non si sia raggiunto un beneficio in sopravvivenza overall (anche in relazione al crossover, all’impossibilità di controllare le terapie ricevute dopo la progressione e a causa della precoce interruzione dello studio con dati di OS non ancora maturi), il trattamento con cabozantinib si è dimostrato efficace e nettamente superiore al placebo in termini di sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario) e in risposte obiettive. Certamente il braccio di comparazione con placebo, anche se giustificato dagli autori, pone un importante limite interpretativo. Inoltre, sebbene il profilo di tossicità del trattamento non abbia riservato particolari sorprese, va segnalato che il numero di effetti collaterali di grado severo è stato molto più alto nei pazienti che ricevevano cabozantinib e che nella maggior parte dei pazienti in trattamento attivo si è resa necessaria una riduzione del dosaggio.
I pazienti con malattia neuroendocrina avanzata potranno quindi beneficiarsi di un nuovo trattamento farmaco, ma saranno necessari studi real-world per stabilire, nelle possibilità delle differenti indicazioni registrate per le altre opzioni terapeutiche, la migliore sequenza di trattamento.
