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Cannabinoidi orali contro nausea e vomito: nuove evidenze
L'uso terapeutico di cannabinoidi ha suscitato interesse in molti paesi, incluso il nostro. Un trial di fase II/III ha studiato l'efficacia di una combinazione equimolare di THC e CBD aggiunta alla miglior terapia antiemetica in pazienti con nausea o vomito refrattario durante terapia moderatamente o altamente emetizzante.
Grimison P, et al. Oral Cannabis Extract for Secondary Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Final Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase II/III Trial. J Clin Oncol. 2024 Aug 16:JCO2301836. doi: 10.1200/JCO.23.01836. Epub ahead of print.
Nonostante il progressivo miglioramento delle terapie antiemetizzanti il 20% dei pazienti oncologici continua a soffrire di nausea e vomito causato dai trattamenti oncologici.
Le foglie di marijuana contengono due cannabinoidi attivi: il tetraidrocannabinolo (THC) molecola con effetti psicoattivi non liberamente commercializzato e il cannabidiolo (CBD), derivato ansiolitico non psicoattivo e privo di effetti di dipendenza, già in vendita in forma liquida (sigarette elettroniche), di olio o di infuso, il cui commercio orale è stato recentemente regolamentato da un decreto del Ministero della Salute italiano del 27-6-2024 che ha inserito le composizioni di CBD tra le sostanze stupefacenti, limitandone la vendita solo alle farmacie con prescrizione medica non ripetibile.
Nonostante siano stati condotti tra il 1990 e il 2010 almeno trenta trial clinici che hanno indagato il potere antiemetizzante dei cannabinoidi, il MASCC suggerisce di considerare questa opzione solo in pazienti con episodi di nausea/vomito chemioindotti nonostante abbiano ricevuto la miglior profilassi antiemetica ed abbiano già utilizzato olanzapina.
Il trial recentemente pubblicato è uno studio randomizzato di fase II/III, controllato con placebo, nel quale erano arruolati pazienti oncologici che avessero riportato episodi di nausea/vomito nonostante la terapia antiemetica (corticosteroidi, 5-HT3 antagonisti, NK-1 antagonisti +/- olanzapina) per un trattamento moderatamente o altamente emetizzante. I pazienti ricevevano dal giorno -1 al giorno +5 del ciclo successivo capsule con 2,5 mg di THC + 2,5 mg di CBD ovvero matching placebo per un massimo di 4 capsule tre volte/die.
Obiettivo dello studio era verificare il beneficio dell'utilizzo dei cannabinoidi, misurando la proporzione di pazienti senza episodi di vomito e senza utilizzo di farmaci di salvataggio nelle 120 ore successive al trattamento antiblastico in accordo ai diari clinici dei pazienti. Obiettivi secondari erano la risposta completa alla terapia, assenza di emesi o di nausea durante la fase acuta (0-24 ore) o ritardata (24-120 ore), la misura di alcune scale validate (FLIE with 5-day recall; AQOL-8D).
Tra i 425 pazienti screenati per la partecipazione ne sono stati randomizzati 151 (prevalenza di genere femminile, 80%) e 144 inclusi nella analisi di efficacia. Da notare che oltre il 95% dei pazienti aveva ricevuto cortisonici e 5-HT3 antagonisti, oltre l'80% un NK-1 antagonista, ma solo il 10% aveva ricevuto olanzapina.
L'utilizzo assieme alla terapia antiemetica tradizionale del composto THC+CBD ha aumentato di tre volte la risposta clinica completa (da 8% a 24%, 95%CI, 4-28, P=0 .01), con effetti paragonabili in termini di assenza di nausea significativa, uso di antiemetici rescue, episodi di vomito diari e qualità di vita misurata con una scala validata (Functional Living Index -Emesis QOL questionnaire).
Sebbene non si sia registrato un significativo incremento nel tasso di eventi avversi seri, i pazienti che riceveveano il composto attivo presentavano maggiore incidenza di sedazione (18% v 7%), episodi vertiginosi (10% vs 0%) e crisi di ansietà (4%v 1%).
Sebbene sia migliorato negli anni, il controllo della nausea e vomito indotti dalla chemioterapia non è ancora ottimale e un paziente ogni 5 continua a presentare questo spiacevole effetto collaterale. Le linee guida ASCO e quelle ESMO/MASCC sono concordi nell'indicare una terapia di combinazione a 4 farmaci nel caso di terapia altamente emetizzante con cisplatino: un antagonista dei recettori NK-1, un antagonista recettoriale di 5-HT3, il desametasone e l'olanzapina, che principalmente inibisce i recettori dompaminergici e serotoninergici.
Gli studi sui cannabinoidi in aggiunta/integrazione alla terapia antiemetica (sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria) hanno dimostrato un ruolo per queste molecole, sebbene molti dei trial avessero complessivamente bassa qualità e un accrual limitato.
Anche in questo recente studio prospettico di fase II/III che randomizzava pazienti sottoposti a chemioterapia con rischio emetogeno moderato-alto (due categorie differenti, secondo MASCC) a THC:CBD vs placebo ha avuto difiicoltà nel completare l'accrual (144 pazienti randomizzati sui 250 previsti) e nel disegno iniziale considerava sufficiente un incremento del 10% assoluto nell'endpoint primario per suggerire una modifica delle linee guida.
I risultati sembrano incoraggianti e dimostrano una certa efficacia dei cannabinoidi nella prevenzione secondaria della CINV refrattaria in queste categorie di pazienti. Un punto a favore, ma non certo una evidenza inoppugnabile, anche considerato il maggior tasso d effetti collaterali nei pazienti che ricevevano cannabinoidi. Inoltre, in molti paesi l'applicazione pratica del risultato si scontra con problemi di natura giuridica ed etica.
