- Sei qui:
-
Home
-
Miscellanea
- Che non passi inosservato…terapia epigenetica per contrastare il rischio di metastasi
Che non passi inosservato…terapia epigenetica per contrastare il rischio di metastasi
L’impressione è che si tratti di uno di quegli studi che non dimenticheremo. Non passa, quindi, inosservato, anche in un periodo in cui la pandemia COVID-19 ha l’oligopolio sulla nostra attenzione.
Lu Z, et al. Epigenetic therapy inhibits metastases by disrupting premetastatic niches. Nature 2020;579(7798):284-290.
Le recidive tumorali dopo chirurgia con intento radicale rimangono un problema clinico non risolto. È noto come le cellule mieloidi derivate dal midollo osseo contribuiscano alla formazione del microambiente pre-metastatico creando le condizioni favorevoli all’attecchimento delle cellule tumorali nelle sedi a distanza. Ad oggi, non si conoscono misure efficaci per prevenire la formazione della nicchia pre-metastatica.
Uno studio, condotto su modelli murini di metastasi polmonari, ha valutato l’effetto dell’inibizione delle myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), cellule con ruolo chiave nel favorire la formazione della nicchia pre-metastatica dopo resezione del tumore primitivo, attraverso l’impiego di una terapia adiuvante epigenetica a base di 5-azacitidina e di entinostat.
Il trasferimento di monociti ma non di polimorfonucleati MDSCs, prelevati dal midollo osseo di modelli murini singenici caratterizzati da metastasi polmonari aggressive (Lewis Lung Carcinoma, LLC) ha prodotto un tasso più elevato di metastasi polmonari al giorno 3 nei topi. Ciò suggerisce che i monociti MDSCs hanno un ruolo predominante nella formazione della nicchia metastatica.
Basse dosi di terapia epigenetica con 5-azacitidina ed entinostat impediscono la migrazione delle MDSCs nel modello di microambiente metastatico LLC.
- CCR2 è un gene coinvolto nella regolazione della migrazione dei monociti MDSCs dal midollo al microambiente tumorale. Gli autori hanno dimostrato che la terapia epigenetica a basse dosi determina una downregulation dell’espressione di CCR2 nei monociti MDSCs sia nel midollo che nel polmone.
- CXCR2 è un gene coinvolto nella traffuco dei polimorfonucleati MDSCs dal midollo al microambiente tumorale. Gli autori hanno dimostrato che la terapia epigenetica a basse dosi determina una downregulation dell’espressione di CXCR2 nei polimorfonucleati MDSCs sia nel midollo che nel polmone.
Basse dosi di terapia epigenetica hanno ridotto l’incidenza di metastasi polmonari nei modelli murini, prolungando la disease-free survival e l’overall survival.
Terapia adiuvante epigenetica per inibire il processo metastatico. Come?
La strategia consiste nella rimozione del fertilizzante (cellule MDSCs) dal terreno (microambiente pre-metastatico).
In modelli murini di metastasi polmonari, basse dosi di terapia epigenetica adiuvante dopo chirurgia per carcinoma polmonare, mammario ed esofageo hanno un effetto selettivo sulle cellule MDSCs (=myeloid-derived suppressor cells) favorendo la distruzione del microambiente pre-metastatico e inibendo la formazione e la crescita di metastasi polmonari.
La terapia adiuvante epigenetica, utilizzando basse dosi di inibitori di DNA-metiltransferasi e di iston-deacetilasi, la 5-azacitidina e l’entinostat, distrugge il microambiente pre-metastatico inibendo il traffico di MDSCs attraverso l’ipo-regolazione di CCR2 e CXCR2, e promuovendo la differenziazione delle MDSCs in un fenotipo più-interstiziale simil-macrofago.
Il ridotto accumulo di MDSCs nel polmone pre-metastatico si traduce in un vantaggio in termini di disease-free survival ed overall survival.
Risultati entusiasmanti che spingono a disegnare studi clinici con l'impiego di terapia adiuvante epigenetica a basse dosi e di inibitori di CCR2 rivolti a pazienti con carcinomi in stadio precoce.
