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Mercoledì, 10 Aprile 2024

Chissà se RECIST e iRECIST resisteranno a LB-RECIST

A cura di Fabio Puglisi

Il lavoro fa il punto sul potenziale impiego della biopsia liquida per determinare la risposta al trattamento in pazienti con tumori solidi, con un'enfasi specifica sul DNA tumorale circolante (ctDNA). Questo approccio si prefigge di integrare il monitoraggio del ctDNA nella pratica clinica, affrontando le sfide cliniche, biologiche e regolatorie esistenti e mirando a standardizzare i metodi di rilevamento e le definizioni di risposta per l'oncologia di precisione.

Gouda MA, et al. Liquid Biopsy Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (LB-RECIST). Ann Oncol. 2024;35(3):267-275. 

Attualmente, la gestione standard impiega l'imaging radiologico per monitorare la risposta ai trattamenti. Tuttavia, questi metodi possono rilevare solo cambiamenti significativi e spesso non catturano le prime fasi di progressione o risposta. In questo contesto, il ctDNA, rilasciato nel sangue da tessuti tumorali tramite apoptosi o secrezione attiva, si propone come strumento promettente. Con una breve emivita, il ctDNA permette di rilevare precocemente le risposte al trattamento, potendo correlare con il volume del tumore e agire come un marcatore surrogato del carico tumorale.

Gli studi di cui si dispone evidenziano la capacità del ctDNA di anticipare le risposte tradizionali basate sull'imaging, con la possibilità di rilevare la risposta al trattamento già dal giorno 21 del primo ciclo in pazienti con tumori avanzati. I cambiamenti nel ctDNA possono precedere i cambiamenti osservabili nell'imaging e sono stati proposti specifici criteri qualitativi e quantitativi per la risposta, riferendosi al ctDNA:

  • Criteri Qualitativi di Risposta
    • Gruppo 1 (G1; D-D): Pazienti con ctDNA rilevabile che rimane rilevabile dopo la terapia.
    • Gruppo 2 (G2; D-U): Pazienti con ctDNA rilevabile che diventa non rilevabile dopo la terapia.
    • Gruppo 3 (G3; U-D): Pazienti con ctDNA non rilevabile che diventa rilevabile dopo la terapia.
    • Gruppo 4 (G4; U-U): Pazienti con ctDNA non rilevabile che rimane non rilevabile dopo la terapia.
  • Criteri Quantitativi di Risposta:
    • Risposta Completa ctDNA (CCR): Clearance del ctDNA dopo rilevabilità iniziale.
    • Risposta Parziale ctDNA (CPR): Diminuzione superiore al 10% nella frequenza della variante allelica (VAF).
    • Malattia Stabile ctDNA (CSD): Nessun aumento o fino al 10% di aumento o diminuzione nella VAF.
    • Progressione di Malattia ctDNA (CPD): Aumento superiore al 10% nella VAF o rilevamento de novo del ctDNA.

L'adozione della biopsia liquida e, nello specifico, del monitoraggio del ctDNA per la valutazione della risposta ai trattamenti nei tumori solidi, come proposto nei criteri LB-RECIST, rappresenta un avanzamento significativo nell'oncologia di precisione. Tuttavia, ci sono diverse considerazioni critiche da tenere in mente quando si valuta l'implementazione di questi nuovi metodi nella pratica clinica. 

Proviamo quindi a riflettere sui punti di forza e sui limiti attuali di tale approccio.

Punti di Forza

  • Sensibilità Precoce: Il ctDNA può rilevare le risposte al trattamento molto prima rispetto ai metodi tradizionali basati sull'imaging, offrendo la possibilità di modificare i regimi terapeutici in maniera tempestiva per ottimizzare l'efficacia del trattamento.
  • Minima Invasività: A differenza delle biopsie tradizionali, la biopsia liquida è minimamente invasiva riducendo il disagio per i pazienti e i rischi associati a procedure più invasive.
  • Monitoraggio Dinamico: L'uso del ctDNA permette un monitoraggio dinamico del carico tumorale e della sua evoluzione genetica, il che è cruciale per la gestione di tumori altamente eterogenei e per la comprensione delle resistenze ai farmaci.

Limiti potenziali

  • Variabilità e Standardizzazione: Non esiste ancora un consenso su quali soglie quantitative definiscano una risposta al trattamento basato sul ctDNA. La mancanza di standardizzazione può limitare la comparabilità dei risultati tra diversi studi e centri.
  • Sensibilità e Specificità: La sensibilità del ctDNA può essere limitata nei tumori che rilasciano poco DNA in circolo. Inoltre, l'aumento del ctDNA può non essere esclusivamente indicativo di progressione tumorale, ma può anche derivare da altri processi biologici (flogosi).
  • Costi e Accessibilità: Le tecnologie necessarie per il rilevamento del ctDNA sono ancora costose, il che può limitare l'accesso a questi test, soprattutto in contesti con risorse limitate.
  • Implicazioni Cliniche: Nonostante l'entusiasmo iniziale, è necessaria cautela nell'interpretare i risultati del ctDNA. Il rischio di falsi positivi o falsi negativi può portare a decisioni cliniche imprecise.

Considerazioni Future

  • Ricerca: Sono essenziali ulteriori studi prospettici per validare i criteri LB-RECIST e per stabilire chiaramente il loro valore predittivo e la loro affidabilità rispetto agli standard RECIST tradizionali.
  • Personalizzazione della Terapia: Integrando il ctDNA nelle decisioni cliniche, è possibile spingere ulteriormente verso un approccio di medicina personalizzata, adattando le terapie non solo al tipo di tumore ma anche alle sue caratteristiche molecolari dinamiche.
  • Etica e Gestione dei Dati: La gestione dei dati genetici sensibili derivanti dalla biopsia liquida solleva questioni etiche importanti che devono essere adeguatamente indirizzate per proteggere la privacy dei pazienti e garantire l'uso etico delle informazioni.