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Come gestire l'artrite causata dall'immunoterapia nel paziente oncologico? Il ruolo di tocilizumab
Tra i potenziali effetti collaterali dei trattamenti con checkpoint inibitori, sia in monoterapia che in associazione a chemioterapia, vi è la genesi di patologia artritica, riportata nel 5-10% dei casi. L'utilizzo di cortisonici limita la possibilità di continuare la terapia oncologica: si è in cerca di nuove soluzioni, come quella indagata nello studio TAPIR.
Petit PF, Daoudlarian D, Latifyan S, Bouchaab H, Mederos N, Doms J, Abdelhamid K, Ferahta N, Mencarelli L, Joo V, Bartolini R, Stravodimou A, Shabafrouz K, Pantaleo G, Peters S, Obeid M. Tocilizumab provides dual benefits in treating immune checkpoint inhibitor-associated arthritis and preventing relapse during ICI rechallenge: the TAPIR study. Ann Oncol. 2024 Sep 4:S0923-7534(24)03920-6
L'immunoterapia, largamente sfruttata nelle patologie oncologiche sia in setting metastatico che adiuvante, produce frequentemente effetti collaterali legati alla iperstimolazione del sistema immunitario. Tra questi si annoverano le patologie reumatiche, frequentemente espresse come pliartriti infiammatorie o sindrome simili alla polimialgia reumatica, spesso negative per il fattore reumatoide o gli anticorpi anticitrullina.
La genesi di questi eventi, documentata nel 5-10% dei pazienti in grado di intensità variabile (ma verosmilmente sottostimata), impatta comunque sulla qualità di vita oprovocando dolore articolare, impotenza funzionale e talvolta impedendo la prosecuzione del trattamento oncoogico sistemico.
Non vi è una terapia standard per il controllo o la prevenzione di questi effetti collaterali, sebbene alcune recenti reviews abbiano studiato le alterazioni biologiche e biochimiche sottostanti al fenomeno (la patogenesi delle atriti indotte da immunoterapia rimane non del tutto chiarita) e valutato la possibilità di strategie tese a mitigare il problema.
la IL-6 è una interleuchina con una vasta gamma di effetti su cellule tumorali e su cellule del sistema immune, ma il suo incremento plasmatico è di norma correlato a un minore effettto dei checkpoint inibitori. Tocilizumab, un inibitore di IL-6 recettore, è approvato per il trattamento di una serie di patologie reumatiche quali la artrite reumatoide resistente, l'artrite idiopatica giovanile e l'arterite a cellule giganti.
Nello studio pilota retrospettivo TAPIR, che ha incluso 26 pazienti con artrite indotta da immunoterapia, il farmaco è stato studiato con l'intento di valutare sia il ruolo terapeutico (in acccordo alle recenti linee guida ESMO) che quello profilattico secondario nel paziente sottoposto a rechallange con immunoterapico dopo un primo episodio.
Nella fase di trattamento della artrite primariamente indotta il tocilizumab era somministrato alla dose di 8 mg/kg due volte a settimana assieme a cortisone a bassa dose (0.3 mg/kg progressivamente ridotto a 0.05 mg/Kg nell'arco di sei settimane); nella profilassi secondaria il tocilizumab era somministrato alla stessa dose ma senza il cortisonico; era anche incluso nello studio un gruppo di controllo che non ricevevea tocilizumab.
Tra i 31 pazienti sindividuatiper avere sviluppato artrite indotta da immunoterapia, 26 sono stati valutati nell'analisi finale, prevalentemente maschi (15/26), con melanoma o carcinoma polmonare (22/26) e tratttai sia con monoimmunoterapia che con combinazionedi ipilimumab e nivolumab.
La presentazione più frequente è stata una poliartrite (54% dei casi), seguita da una rartrite simile alla polimialgia reumatica (27% dei casi) o una oligoartritre (19% dei casi).
Il tempo mediano allo sviluppo della artrite è stato di 170 giorni dall'inizio dell'immunoterapia.
I risultati di maggiore interesse sono stati:
1) Il tocilizumab ha raggiunto un 100% di response rate secondo ACR70 dopo 6 mesi, confermando la sua efiicacia.
2) l'81% dei pazienti in tocilizumab non assumevano più steroidi dopo 24 settimane
3) Il tocilizumab si è dimostrato efficace nella profilassi secondaria dopo il rechallange con immunoterapia ed utile nel prevenire nuovi attacchi artritici e nel limitare l'uso di cortisonici. Inoltre, l'utilizzo del farmaco ha ridotto il tempo all'avvio del rechallange di 6 settimane e esteso la sua durata di circa 3 mesi.
4) Gli studi biologici con la misurazioni di vari biomarcatori citochinici durante la terapia con tocilizumab non ha evidenziato un pattern predittivo di inefficacia dell'immunoterapia.
Rimane importante sviluppare strategie efficaci per mitigare gli effetti collaterali "on target" dei checkpoint inibitori al fine di massimizzare la loro efficacia durante l'utilizzo, soprattutto nei pazienti per i quali la genesi di effetti collaterali può sottendere a una maggiore risposta al trattamento.
In questo piccolo studio retrospettivo e monocentrico (limiti intrinseci) che ha analizzato l'oucome di 26 pazienti con artrite indotte dall'immunoterapia il tocilizumab si è dimostrato efficace sia nel controllo del primo episodio - controllando molto bene i sintomi cllinici e riducendo la necessità di cortisonico ad alte dosi - che nella profilassi secondaria al momento del rechallange. Il dato è stato corroborato da una buona analisi di espressione citochimica e di altri marcatori proinfiammatori.
L'analisi suggerisce ancora una volta l'importanza di creare un team dedicato in centri oncologici ad alto volume, dove differenti specialisti si confrontino e collaborino nella gestione degli effetti collaterali da immunoterapia: le esperienze anche in Italia stanno andando in questa giusta direzione.
