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Sabato, 23 Luglio 2016

Come migliorare il controllo della nausea e vomito indotti dalla chemioterapia…

A cura di Massimo Di Maio

Uno studio randomizzato, pubblicato sul New England, documenta l’efficacia dell’olanzapina, quando aggiunta alla combinazione di farmaci standard, nel migliorare il controllo della nausea e vomito indotti da chemioterapia. Sarà un nuovo standard?

Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, Liu H, Powell SF, Bajaj M, Dietrich L, Biggs D, Lafky JM, Loprinzi CL. Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med. 2016 Jul 14;375(2):134-42. doi: 10.1056/NEJMoa1515725.

Negli ultimi decenni, con l’introduzione degli antiserotoninerigi e degli inibitori di NK1, dei quali aprepitant è stato il capostipite, il controllo della nausea e vomito indotti da chemioterapia è molto migliorato. Sia con il cisplatino, sia con la combinazione di antraciclina e ciclofosfamide, entrambi ora classificati come schemi ad elevato potenziale emetogeno, si riesce ad ottenre oggi un buon controllo dell’emesi in un’elevata percentuale di pazienti.

Tuttavia, tale percentuale, per quanto alta, non è ottimale, e soprattutto il controllo della nausea è meno completo rispetto alla profilassi degli episodi di vomito. Un controllo ottimale anche della nausea sarebbe essenziale per evitare la compromissione della qualità di vita ai pazienti in trattamento chemioterapico.

Lo studio recentemente pubblicato sulla prestigiosa vetrina del New England Journal of Medicine ha valutato l’efficacia antiemetica dell’olanzapina, un farmaco già disponibile da tempo come antipsicotico: l’olanzapina agisce a livello dei recettori della dopamina, della serotonina, dell’acetilcolina, delle catecolamine e dell’istamina. Come “effetto collaterale” rispetto alla documentata attività antipsicotica, quindi, il farmaco può bloccare vari recettori coinvolti nella patogenesi dell’emesi indotta da chemioterapia. Una metanalisi (Support Care Cancer 2016 May;24(5):2381-92) ha già documentato l’efficacia dell’olanzapina sia in fase di profilassi che di “salvataggio” dell’emesi.

Nello studio randomizzato pubblicato da Navari e colleghi sul NEJM, erano randomizzati pazienti candidati a ricevere chemioterapia ad elevato potenziale emetogeno (cisplatino a dose uguale o superiore a 70 mg /m2 oppure la combinazione di ciclofosfamide e doxorubicina):

  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano desametasone + aprepitant o fosaprepitant + un antagonista del recettore 5-HT3 + placebo;
  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano desametasone + aprepitant o fosaprepitant + un antagonista del recettore 5-HT3 (alle medesime dosi impiegate nel braccio di controllo) + olanzapina alla dose di 10 mg al giorno, dal giorno 1 al giorno 4.

Endpoint primario dello studio era la prevenzione della nausea.

La risposta completa (assenza di emesi e non ricorso a farmaci di salvataggio) era tra gli endpoint secondari.

Sono stati complessivamente analizzati 380 pazienti (192 assegnati al braccio sperimentale e 188 assegnati al placebo).
La probabilità di assenza di nausea indotta da chemioterapia è risultata significativamente maggiore con l’olanzapina rispetto al placebo:

  • Nelle prime 24 ore: 74% vs. 45%, p=0.002;
  • Nel periodo dal secondo al quinto giorno: 42% vs. 25%, p=0.002;
  • Nel periodo complessivo dal giorno 1 al giorno 5: 37% vs. 22%, p=0.002).

Analogamente, la risposta completa (endpoint secondario) è risultata significativamente migliore con l’olanzapina rispetto al placebo:

  • Nelle prime 24 ore: 86% vs. 65%, p<0.001;
  • Nel periodo dal secondo al quinto giorno: 67% vs. 52%, p=0.007;
  • Nel periodo complessivo dal giorno 1 al giorno 5: 64% vs. 41%, p<0.001).

La somministrazione di olanzapina non è risultata associata ad eventi avversi letali, ma si è registrata, come atteso, una discreta incidenza di sedazione (severa nel 5% dei casi), specialmente nel secondo giorno dall’inizio dal trattamento. E' stato anche descritto un certo aumento di peso, altro effetto collaterale noto associato all'impiego di olanzapina.

Più volte, negli anni scorsi, è stata sottolineata l’importanza di disegnare studi clinici nel campo della profilassi antiemetica scegliendo la nausea come endpoint primario: molte volte, un risultato eclatante in termini di risposta completa (assenza di vomito e non assunzione di farmaci di salvataggio) non implica necessariamente un controllo ottimale della nausea. E’ dimostrato, invece, che l’impatto negativo della nausea sulla qualità di vita può essere notevole, e anche maggiore rispetto all’impatto del vomito. Aspetto sicuramente positivo, quindi, dello studio di Navari è quello di aver scelto la nausea come endpoint primario.

Il risultato a favore dell’olanzapina , in termini di prevenzione della nausea ma anche di miglior risposta complessiva antiemetica, è sicuramente netto. Rimane da valutare il rapporto tra tale efficacia nella profilassi e gli effetti collaterali (sedazione in primis) che gli studi clinici descrivono.
La precedente metanalisi aveva suggerito che una dose di 5 mg potrebbe essere altrettanto efficace rispetto alla dose di 10 mg quotidiani, ma associata ad una minore incidenza di effetti collaterali. Lo studio pubblicato sul NEJM è stato però condotto con la dose di 10 mg, e quindi l’eventuale efficacia della dose più bassa rimane un problema aperto.

Qualche esperto (vedi editoriale di Wilbur e colleghi, N Engl J Med 2016; 375:177-17) suggerisce la possibile applicazione dell’aggiunta di olanzapina alla profilassi standard solo in quei pazienti per i quali il controllo al primo ciclo non sia stato ottimale. Va sottolineato però che il miglior controllo dell’emesi andrebbe ricercato sin dal primo ciclo, e che un controllo subottimale iniziale potrebbe pregiudicare anche i cicli successivi, quindi la proposta va discussa con attenzione.

L’altra possibilità (nell'ottica di garantire maggiore efficacia rispetto all'attuale profilassi standard, senza aumentare gli effetti collaterali) sarebbe quella di non limitarsi ad aggiungere l’olanzapina alla triplice combinazione, ma valutarne la sostituzione al posto di un altro farmaco (es. 5-HT3 antagonisti): ovviamente, anche in questo caso, la risposta dovrebbe venire da studi prospettici appositamente disegnati.