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Cosa significa “farmaco orfano” nell’era dell’oncologia di precisione?
Un’interessante riflessione (viewpoint) sul significato della designazione di “farmaco orfano” nell’era della medicina di precisione.
Nabhan C, et al. Orphan Cancer Drugs in the Era of Precision Medicine. JAMA Oncol 2018 (Published online; doi:10.1001/jamaoncol.2018.3498)
Il cosiddetto “Orphan Drug Act (ODA)” è stato promulgato nel 1983 con l’obiettivo di incentivare le aziende farmaceutiche a sviluppare farmaci per il trattamento delle malattie rare. Da un punto di vista regolatorio, si definisce “orfano” un farmaco destinato ad essere impiegato nella terapia di malattie o condizioni rare (per es. in patologie che coinvolgono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti oppure in situazioni in cui sono coinvolte più di 200.000 persone ma dove ci si attende che le spese per lo sviluppo del farmaco in questione non saranno recuperate).
Quando l’ODA è stato deliberato, trentacinque anni fa, la medicina di precisione era ancora lontana. Oggi, in diverse patologie come in quella oncologica, molto è cambiato. Lo sviluppo della immunoistochimica, della genomica, della proteomica ha portato a riclassificare molte patologie. I paradigmi terapeutici sono stati rivoluzionati dagli avanzamenti tecnologici come quello del next-generation sequencing che ha favorito la personalizzazione dei trattamenti.
Soltanto nel 2016, la designazione di orfano è stata attribuita a 568 prodotti, e 6 dei primi 10 farmaci orfani erano destinati al trattamento di patologie oncologiche. Circa il 40-45% di tutte le designazioni di “farmaco orfano” sono richieste per il trattamento di tumori rari.
Nel 2017, un totale di 440 di nuove richieste di attribuzione del distintivo di farmaco orfano sono pervenute alla Food and Drug Administration (FDA), e di queste 335 hanno avuto un endorsement per arrivare a un numero di 40 con approvazione da parte della FDA. In oncologia, è stato riportato che più del 40% dell’utilizzo di farmaci orfani avviene per il trattamento di patologie diverse da quelle per le quali il farmaco è stato sviluppato. Lo stesso non è vero per farmaci orfani destinati al trattamento di patologie non oncologiche.
Cosa implica la designazione di farmaco orfano?
Processo regolatorio per i farmaci orfani
La tradizionale approvazione dei farmaci richiede studi rigorosi, dalla preclinica ai test sugli animali fino alla verifica sugli uomini attraverso la conduzione di trial clinici. Ciò si traduce in investimenti legati allo sviluppo che si aggirano su cifre intorno a 1-2 miliardi di dollari. Le aziende che propongono la designazione di orfano per un loro farmaco devono sottoporre un dossier all’Ufficio per lo sviluppo di prodotti orfani (Office of Orphan Products Development) con le motivazioni che incontrano i criteri richiesti. La rarità della patologia a cui sono destinati tali trattamenti fa sì che la valutazione clinica sia abbreviata dal momento che potrebbero non essere richiesti studi di fase III.
Visto il contesto specifico, la FDA può applicare una certa flessibilità regolatoria nel determinare quali dati debbano essere forniti dallo sponsor per supportare i programmi di sviluppo del farmaco, riducendo il carico degli oneri di approvazione attraverso tre incentivi principali:
- I prodotti che ricevono la designazione di orfano sono esentati dalla tassa di Prescription Drug User (nel 2018 questa ammontava a circa 2.4 milioni di dollari per i farmaci che richiedono di essere supportati da studi clinici e a circa la metà per i farmaci che non richiedono studi clinici)
- Un credito del 25% sulla tassa federale per le spese di valutazione clinica dei farmaci
- Un’esclusività di mercato di 7 anni per il farmaco orfano, una volta approvato.
Implicazioni economiche
Le vendite di farmaci orfani sono andate oltre i 100 miliardi di dollari nel 2015, e le proiezioni prevedono che raggiungano i 175 miliardi di dollari entro il 2020.
La spinta dalla FDA a incrementare lo sviluppo di farmaci orfani ha fatto il paio con significativi incentivi economici alle aziende di farmaci oncologici con stime di crescita delle vendite fino a 209 miliardi su scala mondiale.
Farmaci orfani in oncologia
Dall'attuazione dell'ODA, sono stati acquisiti notevoli progressi nella comprensione biologica di molti tumori. È legittimo quindi interrogarsi sulla rilevanza attuale della designazione di farmaco orfano relativamente ad agenti antitumorali diretti verso sottogruppi di tumori identificati sulla base di specifici biomarcatori (oncologia di precisione).
Il piano di modernizzazione dei farmaci orfani proposto dalla FDA nel 2017 ha riconosciuto la necessità di una valutazione tempestiva delle richieste di designazione. Fornire un percorso dedicato per l'approvazione dei prodotti oncologici (almeno di quelli per i quali sono stati identificati dei biomarcatori) ridurrebbe drasticamente la coda di farmaci in cerca di designazione orfana e consentirebbe una allocazione più efficiente delle risorse.
Sebbene una revisione dei criteri di designazione di "farmaco orfano" sia verosimilmente necessaria nell’era della medicina di precisione, è giusto riconoscere i vantaggi che tale azione ha portato in ambito oncologico.
Dal 1983, sono state riconosciute 600 indicazioni di farmaco orfano a partire da 450 prodotti distinti. Più di un terzo di tali attribuzioni di farmaco orfano, dal 2013, hanno ricevuto la designazione di breakthrough therapy e i tre quarti hanno seguito un processo di valutazione prioritario.
Dal punto di vista del paziente con diagnosi di tumore, avere accesso a farmaci che altrimenti non sarebbero stati sviluppati fornisce il vero valore. Nell’era dell’oncologia di precisione, i decisori politici dovranno esaminare in modo critico come modernizzare i criteri previsti per la designazione di farmaco orfano al fine di mantenere l’applicazione di un percorso agevolato che non ostacoli l'accesso del paziente a nuove terapie.
