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Eccezionale veramente.
Chi non ha avuto tra i pazienti di cui si è preso cura degli outliers? Un profonda riflessione di matrice australiana spiega quanto sia importante lo studio genomico dei pazienti che hanno riportato un outcome straordinariamente favorevole e quali siano le implicazioni di tali evidenze per tutti gli altri.
Chang DK, et al. Mining the genomes of the exceptional responders. Nat Rev Cancer 2014;14:291-292.
La maggior parte degli oncologi ha assistito a risposte complete e di lunga durata, che hanno portato il paziente ad una scomparsa della malattia poi durata anni, tanto da far dubitare della correttezza della formulazione diagnostica. Casi aneddotici di successo inatteso, spesso senza una giustificazione plausibile.
La definizione di "risposta eccezionale" non ha tuttavia una definizione precisa né un valore assoluto, ma dipende dalla patologia considerata. Comunemente, si associa tale definizione ai pazienti che hanno un outcome talmente favorevole da farli allocare nel 2.5% dell'estremo destro della curva di distribuzione dei risultati.
Gli studi condotti dall'ICGC (International Camcer Genome Consortium) e dal TCGA (The Cancer Genome Atlas) ci hanno in parte chiarito la straordinaria eterogeneitaà tumorale presente anche in neoplasie anatomicamente e morfologicamente indistinguibili.
L'articolo recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista non è uno studio clinico, ma un clinical insight sull'importanza dello studio di questi pazienti. Non ha quindi un formale disegno statistico.
La piu' profonda comprensione della biologia molecolare e della genetica dei tumori ha condotto allo sviluppo di nuove terapie che bloccano in modo selettivo meccanismi molecolari importanti per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule neoplastiche. In misura molto minore è noto meccanismo di azione dei farmaci chemioterapici, dei quali comunque i pazienti beneficiano in proporzione variabile.
La bassa prevalenza della maggior parte dei diversi fenotipi tumorali spiega la ragione del fallimento di trial randomizzati che arruolano pazienti con malattia eterogenea (es: pazienti con tumore mammario triplo negativo o pazienti con carcinoma pancreatico), impedendo lo sviluppo del farmaco nonostante alcuni pazienti ne abbiano beneficiato. Il risultato di questo e' che studi condotti su una popolazione sempre piu' ampia possano rendere difficile stimare se il beneficio di un nuovo farmaco sia inotevole, ma limitato a pochissimi pazienti, ovvero sia minimo ma diffuso (Stewart DJ et al. BMC Cancer 2013).
L'identificare il fenotipo molecolare dei pazienti che riportano un eccezionale vantaggio dall'aver ricevuto una particolare terapia, invece, potrebbe semplificare un approccio più razionale in molti modi: 1) aiutare nello studio dei meccanismi di resistenza ai trattamenti; 2) evitare terapie costose e inefficaci; 3) favorire lo sviluppo di nuove molecole che aggiungano valore ed efficacia agli standard of care attuali; 4) identificare fattori predittivi di risposta
