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Giovedì, 29 Settembre 2016

Gliomi a basso grado: qual è il miglior trattamento?

A cura di Giuseppe Aprile

Quale sia il trattamento da preferire per le neoplasie gliali a basso grado è oggi oggetto di discussione. Lo studio internazionale promosso dall'EORTC esamina la migliore opzione per il controllo della malattia cerebrale, confrontando (a breve termine) l'esito della radioterapia a quello della temozolomide.

Baumert BG et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol 2016; epub ahead of print 26 sept.

Una patologia ad incidenza poco frequente il glioma a basso grado (grado II secondo WHO): circa 5 casi ogni 100.000 abitanti per anno in Italia che includono astrocitomi, oligoastrocitomi e oligodendrogliomi e colpiscono prevalentemente la fascia di età dell'adulto giovane (30-50 anni).

L'andamento molto eterogeneo di questa patologia (con una sopravvivenza che varia drammaticamente tra 2 e 20 anni) giustifica le differenti possibilità di scelta nelle opzioni di trattamento: attenta osservazione, chirurgia con finalità radicale, radioterapia ovvero chemioterapia sistemica, o una combinazione multidisciplinare. Non è tuttavia chiaro quale di queste opzioni sia la più efficace e produca il miglior rapporto rischio/beneficio con i potenziali effetti sfavorevoli del trattamento stesso.

Da queste premesse muove lo studio EORTC 22033-26033 che si propone di confrontare in randomizzato 1:1 la terapia radiante (50.4 Gy in 28 dosi di 1.8 Gy/die) vs la chemioterapia sistemica con temozolomide (75 mg/mq/die per 21 gg in cicli di 28 gg fino ad un massimo di 12 cicli) in pazienti adulti con glioma a basso grado e una delle seguenti caratteristiche di rischio: età maggiore di 40 anni, dimensione della neoplasia superiore ai 5 cm, progressione clinica o radiologica, sede anatomica cross midline o presenza di sintomi neurologici). Endpoint primario dello studio internazionale era la PFS nel gruppo ITT; endpoint secondario la sopravvivenza overall oltre ad una serie di endpoint di funzione neurocognitiva, qualità di vita overall, funzioni neurologiche.

Erano inoltre previste correlazioni tra outcome e analisi molecolari relative allo stato di metilazione del promotore di MGMT, la codelezione 1p/19q e la presenza di mutazioni dell'enzima isocitrato deidrogenasi di tipo 1 o 2 (IDH 1/IDH2), analisi suggerite dalla classificazione molecolare delle neoplasie gliali a basso grado proposta nel 2015 dal TCGA.

In poco meno di 5 anni sono stati screenati oltre 700 pazienti nei 78 centri aderenti allo studio; di essi 477 sono stati randomizzati al trattamento radiante (n=240) o chemioterapico (n=237).

Non si rilevavano differenze sostanziali nei due gruppi di trattamento per età mediana (43 anni nel braccio di RT vs 45 in quello con temozolomide), sesso maschile (58% vs 58%), PS 0 secondo WHO (63% vs 60%), motivo nell'avvio del trattamento, conferma centralizzata dell'istologia di glioma a basso grado (95% vs 90%) o marker molecolari con valore prognostico e predittivo.

I risultati sono presentati dopo un follow-up mediano di circa 4 anni.

Non si sono registrate differenze significative in PFS mediana (39 mesi per il braccio con temozolomide vs 46 mesi per il braccio con RT, unadjusted HR 1.16, 95%CI 0.9-1.5, p=0.22), endpoint primario dello studio. In entrambi i bracci della sperimentazione clinica, inoltre, la sopravvivenza overall mediana non era stata raggiunta (il numero di eventi morte era di circa il 25% al momento del lock del database).

Il trattamento radioterapico tuttavia si è dimostrato meglio tollerato in termini di tossicità ematologica severa (1% vs 14%), infezioni severe (1% vs 3%), fatigue moderata o severa (3% vs 7%), senza peraltro fosse documentato un differente impatto dei due trattamenti sulla health-related quality of life - misurata con questionari EORTC QLQ C-30 e EORTC brain cancer module QLQ BN20 - né sulla funzione cognitiva globale - misurata con il mimi mental state examination test. Tale analisi relativa agli endpoint secondari è stata oggetto di una seconda pubblicazione sullo stesso numero della rivista (Reijinevald JC, et al. Lancet Oncol 2016)

 

Lo studio dimostra che il trattamento radiante e la chemioterapia con temozolomide sono sostanzialmente equivalenti nell'efficacia, sebbene la radioterapia sembri mantenere un profilo di tollerabilità più favorevole e poter prolungare la PFS mediana se presente la mutazione di IDH e assente la co-delezione (HR 1.86, 95%CI 1.21-2.87, p=0.0043). Tali dati, tuttavia, dovranno essere confermati in un tempo di osservazione prolungato.

Inoltre, i dati di follow-up più maturi chiariranno se l'utilizzo della radioterapia al momento del fallimento del trattamento chemioterapico possa essere una strategia da preferire, considerato il risultato dello studio RTOG 9802.