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Guarire dal melanoma nel 2017 - parte 2
La combinazione dabrafenib/trametinib è altamente efficace per il melanoma BRAF mutato in stadio avanzato. Nello studio COMBI AD - presentato all'ESMO 2017 - la stessa accoppiata è confrontata a placebo in setting adiuvante, dopo asportazione chirurgica di melanoma in stadio III con analoga mutazione genica. Replicherà il successo?
Long GV et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017, epub ahead of print Sep 10.
Nell'ultimo decennio la terapia medica del melanoma ha subito una rivoluzione totale.
Pochi anni fa, due studi clinici randomizzati indipendenti COMBI-B (Long GV, et al. N Engl J Med 2014) e COMBI-D (Robert C, et al. N Engl J Med 2015) hanno dimostrato che la combinazione di un BRAF inibitore (dabrafenib) e un MEK inibitore (trametinib) era altamente efficace nel trattamento del melanoma avanzato con mutazione di BRAF V600K o V600E.
Nello steso arco temporale, tuttavia, il successo nell'aumentare le guarigioni non è stato ugualmente entusiasmante. Nonostante potenzialmente interessanti, né l'interferone peghilato né l'ipilimumab si sono mai imposti come standard planetario a causa di dati inconsistenti o tossicità non trascurabile.
In questo scenario va collocato lo studio COMBI AD, un trial randomizzato di fase III in doppio cieco che ha arruolato quasi 900 pazienti resecati per melanoma in stadio III e mutazione di BRAF (mutazione presente in circa il 40% dei melanomi).
I pazienti potevano ricevere per 12 mesi terapia orale con dabrafenib alla dose di 150 mg bid combinato a trametinib alla dose di 2 mg/die ovvero matching placebo.
Endpoint primario dello studio era la recurrence free survival. Tra gli endpoint secondari vi erano la sopravvivenza overall e la safety del trattamento.
I dati sono stati presentati alla Sessione Presidenziale dell'ESMO e simultaneamente pubblicati sul N Engl J Med dopo un follow-up mediano di quasi 3 anni.
Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento (mutazione V600E 90%, ECOG PS 0 90%, stadio IIIC 40% circa, un solo linfonodo positivo 40%, metastasi in transit 10% circa, ulcerazione della neoplasia primitiva 40%).
La RFS stimata a 3 anni era del 20% assoluto superiore nel braccio sperimentale (58% vs 39%, HR 0.47, 95%CI 0.39-0.58); anche la sopravvivenza overall si dimostrava nettamente a favore del braccio randomizzato al trattamento adiuvante (tasso di soprvvivenza a 3 anni 86% vs 77%, HR 0.57, 95%CI 0.42-0.79, p=0.00006). Come atteso, una percentuale superiore di pazienti randomizzati al braccio con placebo riceveva BRAF e/o MEK inibitori al momento della progressione, mentre i pazienti successivamente trattati con immunoterapia (circa 20%) o chemioterapia (circa 5%) era simile nei due bracci di randomizzazione.
Il vantaggio era confermato in tutti i sottogruppi.
Va inoltre notato che il profilo di safety della combinazione era molto simile a quello noto nel setting avanzato di malattia.
Il messaggio del trial è certamente chiaro: il trattamento adiuvante con dabrafenib/trametinib (vs placebo) dimezza il rischio di ricaduta a 3 anni e incrementa la chance di sopravvivenza in pazienti radicalmente operati per melanoma in stadio III con mutazione di BRAF.
Iperpiressia e fatigue restano i due eventi colaterali più frequenti, senza sostanziali report di tossicità inattese sebbene il tasso di interruzione della terapia riportato nel trial adiuvante (25% circa) fosse superiore a quello osservato per l'uso della combinazione in setting metastatico (15% circa).
