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Sabato, 14 Dicembre 2019

I progressi nel controllo di nausea e vomito da chemioterapia

A cura di Massimo Di Maio

Uno studio randomizzato condotto in Giappone evidenzia, nei pazienti che ricevono chemioterapia con cisplatino, un ulteriore miglioramento, grazie all’impiego di olanzapina, rispetto ai già discreti risultati ottenuti con la triplice profilassi.

Hironobu Hashimoto; Masakazu Abe; Osamu Tokuyama; Hideaki Mizutani; Yosuke Uchitomi; Takuhiro Yamaguchi; Yukari Hoshina; Yasuhiko Sakata; Takako Yanai Takahashi; Kazuhisa Nakashima; Masahiko Nakao; Daisuke Takei; Sadamoto Zenda; Koki Mizukami; Satoru Iwasa; Michiru Sakurai; Noboru Yamamoto; Yuichiro Ohe. Olanzapine 5 mg plus standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (J-FORCE): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology December 11, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30678-3

 

L'olanzapina, farmaco antipsicotico normalmente utilizzato nel trattamento della schizofrenia, è stato studiato da vari anni per le sue proprietà antiemetiche. Vari studi, anche randomizzati, hanno già documentato una buona efficacia nel ridurre il rischio di emesi da chemioterapia, ma l’impiego del farmaco, alla dose inizialmente testata di 10 mg, è caratterizzato da un’incidenza non trascurabile di sedazione.

Le attuali linee guida nazionali (AIOM) ed internazionali, che da anni contemplano la “triplice” profilassi antiemetica standard per i pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico ad elevato potenziale emetogeno (vale a dire la combinazione di NK1 inibitore, 5HT3 antagonista e corticosteroide), negli ultimi anni hanno discusso la possibilità di utilizzare, in aggiunta ai suddetti farmaci, l’olanzapina. Peraltro, il rapporto tra benefici e rischi del suo impiego è condizionato dall’incidenza di sedazione, e le linee guida stesse suggeriscono che il dosaggio di 5 mg potrebbe essere preso in considerazione in quanto, conservando l’attività antiemetica, è mediamente associato a un rischio di sedazione significativamente inferiore.

Lo studio randomizzato di fase III condotto in Giappone e pubblicato su Lancet Oncology è stato condotto in doppio cieco, mediante l’impiego di placebo. Erano eleggibili pazienti affetti da neoplasia e candidati a ricevere un trattamento chemioterapico con cisplatino a dose uguale o superiore a 50 mg/mq. I pazienti non dovevano aver ricevuto precedente chemioterapia, avevano un’età compresa tra 20 e 75 anni, e un ECOG performance status compreso tra 0 e 2.

Lo studio prevedeva la randomizzazione, in rapporto 1:1.

  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano olanzapina 5 mg, 1 volta al giorno, dal giorno 1 al giorno 4, in aggiunta alla profilassi antiemetica standard (aprepitant, palonosetron e desametasone).
  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo 1 volta al giorno, dal giorno 1 al giorno 4, in aggiunta alla profilassi antiemetica standard (aprepitant, palonosetron e desametasone).

Endpoint:

  • Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte complete, definite come l’assenza di vomito e il mancato impiego di farmaci antiemetici di salvataggio, nella fase ritardata (vale a dire nel periodo compreso dal secondo al quinto giorno).
  • Endpoint secondari erano il controllo completo (vale a dire, in aggiunta alla suddetta risposta completa, anche l’assenza di nausea superiore a 1 su una scala da 0 a 4), e il controllo totale (vale a dire, in aggiunta alla suddetta risposta completa, l’assenza totale di nausea), oltre che la descrizione della tollerabilità del trattamento.

Tra il 2017 e il 2018 sono stati inseriti nello studio 710 pazienti, dei quali 356 sono stati assegnati al braccio sperimentale (olanzapina in associazione alla triplice profilassi) e 354 sono stati assegnati al braccio di controllo (triplice profilassi + placebo).

Nella fase ritardata (ore 24-120) la proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa è risultata pari al 79% nel braccio sperimentale e pari al 66% nel braccio di controllo (con una differenza assoluta pari a 13 punti percentuali).

Nella fase acuta (ore 0-24) la proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa è risultata pari al 95% nel braccio sperimentale e pari al 89% nel braccio di controllo (con una differenza assoluta pari a 6 punti percentuali).

Nell’intero periodo (ore 0-120) la proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa è risultata pari al 78% nel braccio sperimentale e pari al 64% nel braccio di controllo (con una differenza assoluta pari a 14 punti percentuali).

Il trattamento con olanzapina è risultato associato a una più elevata proporzione di pazienti con controllo completo e con controllo totale, rispetto ai pazienti assegnati al braccio di controllo. Nel dettaglio, nella fase ritardata, il controllo completo è stato ottenuto nel 78% vs 64%, e il controllo totale nel 60% vs 50%. Nel periodo complessivo, il controllo completo è stato ottenuto nel 76% vs 61%, e il controllo totale nel 59% vs 48%.

Il tempo al fallimento antiemetico (inteso come comparsa di episodio di vomito o necessità di assumere un farmaco antiemetico di salvataggio) è risultato significativamente migliore nel gruppo di pazienti trattati con olanzapina (hazard ratio 0.544, intervallo di confidenza al 95% 0.410 – 0.723, p<0.0001).

Una percentuale maggiore di pazienti ha riportato sonnolenza nel gruppo trattato con olanzapina, anche se l’incidenza di sonnolenza severa è risultata significativamente maggiore solo nel giorno 1, e non nei giorni successivi. Per il resto, il trattamento è stato complessivamente ben tollerato, in termini di incidenza complessiva di eventi avversi rispetto al braccio di controllo che non riceveva olanzapina: nel braccio sperimentale sono state segnalate, come correlate al trattamento con olanzapina, una stipsi di grado 3 e una sonnolenza di grado 3.

Sulla base dei risultati dello studio, gli autori giapponesi concludono che l’olanzapina, alla dose di 5 mg, in combinazione con l’aprepitant, con il palonosetron e con il desametasone, potrebbe rappresentare un nuovo schema di profilassi antiemetica standard per i pazienti che ricevono chemioterapia con cisplatino.

Le linee guida AIOM già discutono il possibile ruolo dell’olanzapina come parte della profilassi antiemetica standard, pur sottolineando i limiti legati al rischio di sedazione associato alla dose di 10 mg. Da questo punto di vista, il lavoro giapponese rappresenta un’importante evidenza a sostegno del ruolo di questo farmaco, in quanto alla dose di 5 mg il rapporto tra efficacia e possibili effetti collaterali sembra essere favorevole.

Il trattamento con olanzapina è risultato migliore, oltre che in termini di risposta completa, anche in termini di controllo completo e controllo totale, quindi anche in grado di ridurre l’incidenza di nausea. Peraltro, anche nel braccio sperimentale, specialmente nella fase ritardata, le percentuali di controllo sono molto inferiori al 100%, e documentano la necessità di migliorare ulteriormente la profilassi antiemetica, anche in questo gruppo di pazienti che tanti progressi ha visto negli ultimi lustri.