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Lunedì, 24 Luglio 2023

I risultati di sopravvivenza globale negli studi clinici: un dato accessorio o un dato sostanziale?

A cura di Massimo Di Maio

In un interessante articolo pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, vengono discusse le modalità di analisi e pubblicazione dei risultati di sopravvivenza globale quando quest’ultima è endpoint secondario negli studi condotti nei pazienti con tumore metastatico. Alcune raccomandazioni degli autori aiuterebbero a migliorare la qualità dell’analisi e della presentazione.

Freidlin B, Korde LA, Korn EL. Timing and Reporting of Secondary Overall Survival End Points for Phase III Trials in Advanced/Metastatic Disease. J Clin Oncol. 2023 Jul 20:JCO2300413. doi: 10.1200/JCO.23.00413. Epub ahead of print. PMID: 37471685.

Il dibattito relativo alla scelta della sopravvivenza globale o di endpoint surrogati (in primis, la sopravvivenza libera da progressione) negli studi clinici condotti nei pazienti con tumori in stadio avanzato / metastatico è tutt’altro che recente. Sono molti anni che, anche dal punto di vista regolatorio, molti studi sono stati disegnati con la sopravvivenza globale tra gli endpoint secondari.

Questo non implica che il risultato di sopravvivenza globale non sia importante, anzi la comunità scientifica spesso guarda con interesse non solo al risultato primario dello studio, ma anche all’eventuale dimostrazione di prolungamento dell’aspettativa di vita dei pazienti. Da questo punto di vista, tuttavia, è chiaro che un endpoint secondario rischia di essere analizzato in maniera meno rigorosa e standardizzata rispetto all’endpoint primario dello studio. Tipicamente, nella pubblicazione primaria (che avviene al momento dell’analisi principale nell’endpoint primario, spesso la sopravvivenza libera da progressione), i dati di sopravvivenza globale sono meno maturi e, quando presentati, non consentono un’interpretazione definitiva del risultato.

In questo scenario, gli autori dell’articolo recentemente pubblicato dal Journal of Clinical Oncology condividono con i lettori una serie di interessanti considerazioni su questo argomento, passando in rassegna i lavori relativi a studi clinici di fase III condotti nei pazienti con tumori avanzati, pubblicati su due riviste (JCO tra il 2015 e il 2017 e il New Endland Journal of Medicine tra il 2013 ed il 2017). L’intervallo di tempo è stato scelto allo scopo di consentire un adeguato follow-up per valutare la successiva pubblicazione di dati più maturi di sopravvivenza.

Per essere eleggibili per l’analisi, gli studi dovevano avere tra gli allegati il protocollo (allo scopo di analizzare nel dettaglio le analisi predefinite, oltre alle informazioni contenute nell’articolo).

Gli autori hanno identificato 36 lavori nei quali la sopravvivenza globale era endpoint primario e co-primario dello studio, e questi studi sono stati esclusi dall’analisi, mentre sono stati considerati i 45 lavori nei quali la sopravvivenza globale era endpoint secondario.

Tutti i 45 studi inclusi nell’analisi hanno riportato risultati di OS nella pubblicazione primaria oppure in una pubblicazione successiva. Tuttavia, 18 dei 45 studi (40%) non specificavano all’interno del protocollo il tempo preciso dell'analisi definitiva di OS e molti dei rimanenti 27 studi, che specificavano la tempistica, affermavano solo che l'OS sarebbe stata analizzata al momento dell'analisi dell’endpoint primario, senza però specificare alcuna analisi successiva di OS

Gli autori propongono 3 raccomandazioni:

  • Il protocollo di studio dovrebbe specificare il tempo dell’analisi finale di sopravvivenza globale. In aggiunta al numero di eventi al quale eseguire l’analisi, sarebbe opportuno specificare anche un tempo assoluto, nell’ipotesi che gli eventi vengano registrati più lentamente rispetto al previsto.
  • Quando la pubblicazione primaria riporta i risultati non definitivi di OS, questo dovrebbe essere esplicitamente previsto nel protocollo, e i risultati dovrebbero essere esplicitamente definiti come preliminari e come tali limitati nella precisione della stima.
  • L’analisi definitiva di sopravvivenza prevista nel protocollo dovrebbe essere pubblicata, e le modifiche in termini di tempistica o di altri parametri dell’analisi dovrebbero essere oggetto di uno specifico emendamento del protocollo.

Le tre raccomandazioni proposte da Freidlin e colleghi sono sensate e, se applicate, migliorerebbero sicuramente la qualità dei protocolli e delle pubblicazioni.

Di fatto, prendere decisioni regolatorie, e più in generale interpretare i risultati degli studi, sulla base di endpoint surrogati e accettando che la sopravvivenza globale sia un endpoint secondario, rischia di rendere l’evidenza ancora più debole se dal punto di vista metodologico non si adottano tutte le misure per ottimizzare la qualità dei protocolli e delle analisi.

E’ ben noto che la sopravvivenza globale comporti, specialmente per alcune patologie dalla lunga aspettativa di vita, tempistiche più lunghe per le analisi, ed è altrettanto noto che la cosiddetta “post-progression survival”, vale a dire il tempo che passa tra la progressione di malattia e la morte, influenza in maniera importante il confronto in OS, specialmente quando esistano e vengano somministrati trattamenti ulteriori efficaci. D’altra parte, è esperienza comune che la comunità scientifica riponga grande interesse nei risultati di sopravvivenza globale, indipendentemente dalla positività dello studio in termini di endpoint primario, ed è pertanto fondamentale che i risultati di OS siano caratterizzati dal massimo rigore metodologico.

In questa revisione degli studi condotti nel setting avanzato/metastatico che riportavano l'OS come endpoint secondario, gli autori hanno riscontrato un’eterogeneità importante nella metodologia di analisi e pubblicazilne dei dati di OS. Molti studi, a giudicare da quanto scritto nel protocollo e quanto poi presentato nella pubblicazione, mancavano di un piano prespecificato per l’analisi di OS, oppure presentano significative deviazioni rispetto a tale piano.

Come giustamente sottolineato dagli autori, sebbene ci possa essere una certa resistenza da parte delle riviste a pubblicare analisi secondarie di studi già noti, nel caso della sopravvivenza globale questo andrebbe assolutamente incoraggiato, ovviamente in maniera coerente con il protocollo.

Come dicono Freidlin e colleghi, la pubblicazione dei risultati maturi di OS è particolarmente importante per gli studi inizialmente riportati come positivi nella pubblicazione primaria. Ciò garantisce che medici e pazienti abbiano un quadro accurato dell'impatto terapeutico complessivo della nuova terapia sulla malattia, e quindi possano fare una scelta informata sui nuovi trattamenti che vengono raccomandati sulla base di un endpoint surrogato come la sopravvivenza libera da progressione.

Naturalmente, anche per gli studi negativi dovrebbero essere riportati i risultati maturi di OS (più volte, anche sulle pagine di Oncotwitting, abbiamo sottolineato l’importanza della pubblicazione dei dati negativi).