Il progetto “Drug Rediscovery” per ottimizzare lo studio dei farmaci innovativi

Con la disponibilità di tecniche di “ampio” sequenziamento del genoma, è in costante crescita il numero di pazienti oncologici nei quali viene diagnosticata a livello del tessuto tumorale la presenza di una alterazione molecolare potenziale bersaglio farmacologico. Capita che, per alcuni tipi di tumore, sia dimostrata l’efficacia di uno specifico trattamento farmacologico in presenza di quella specifica alterazione, ma in altri tipi di tumore tale dimostrazione di efficacia può mancare. In assenza di alternative terapeutiche efficaci, la tentazione di impiegare il farmaco “off label” è chiaramente forte, sperando che il trattamento possa funzionare analogamente ai tumori in cui il suo uso è approvato. In questo modo, peraltro, si rischia di commettere 2 errori: non solo si usa un farmaco empiricamente, senza alcuna dimostrazione di efficacia, ma si rischia anche di “disperdere” le informazioni, non essendo tale impiego parte di una raccolta sistematica dei risultati ottenuti.

Già qualche anno fa, sono stati proposti modelli di studi “piattaforma” (vale a dire caratterizzati dalla presenza contemporanea di più farmaci, da impiegare a seconda del profilo molecolare di ciascun caso testato), allo scopo di produrre evidenza prospettica utile a “scartare” i farmaci per i quali non si produca alcuna evidenza di beneficio, e viceversa “valorizzare” i farmaci che diano importanti segnali di attività.

Proprio a questo principio si ispira il “Drug Rediscovery protocol”, progetto condotto in Olanda, tuttora in corso. La presentazione all’ESMO e la pubblicazione su Nature descrivono i primi risultati dello studio.

Lo studio si fonda su un disegno “adaptive”, vale a dire che il protocollo è per sua natura modificabile sulla base dei risultati osservati in corso di studio. In particolare, la “piattaforma” di studio prevede che alcune coorti possano essere chiuse, sulla base di un risultato preliminare deludente (scarso segnale di attività), mentre altre coorti possono essere teoricamente aperte sulla base della disponibilità di nuovi farmaci.

Lo studio, elegante esempio di “oncologia di precisione”, ha l’obiettivo di identificare segnali di attività in coorti di pazienti, selezionati sulla base di uno specifico tipo di tumore nonché della presenza di una specifica variante molecolare, trattati con farmaci antitumorali al di fuori della loro indicazione già dimostrata e approvata.

Per essere eleggibili nello studio, i pazienti devono aver già ricevuto le terapie standard per la loro malattia, e naturalmente avere identificato alterazioni molecolari “potentially actionable”, per le quali non siano già disponibili ed approvati trattamenti farmacologici.

Ciascuna coorte ha un proprio disegno indipendente, a 2 stadi. Nel dettaglio, l’attività viene testata sui primi 8 pazienti. In caso di evidenza di beneficio clinico (definito come la presenza di una risposta completa, di una risposta parziale o di una stabilizzazione di malattia per almeno 16 settimane) in almeno 1 paziente dei primi 8 trattati, la coorte prosegue con il secondo stadio, in cui vengono trattati ulteriori 16 pazienti. Al contrario, se nessuno dei primi 8 pazienti ha un’evidenza di beneficio, la coorte viene chiusa.