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“In oncologia si faranno studi non per organo ma per profilo molecolare”
Le parole di Verweij nel 2001 sembravano fantascienza, ma meno di vent’anni dopo il NEJM pubblica i risultati del larotrectinib, inibitore di TRK, ottenuti non in uno specifico tipo di tumore ma in tanti tipi diversi, accomunati dalla presenza del target
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. PubMed PMID: 29466156.
In numerosi tipi di tumore, sia del bambino che dell’adulto, è possibile riscontrare, in una percentuale limitata di casi, un riarrangiamento dei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3, che codificano per tre recettori tirosino-chinasici per la tropomiosina, TRKA, TRKB e TRKC.
Negli ultimi anni sono stati studiati farmaci che si comportano da inibitori selettivi dei recettori TRK. Tra questi, il larotrectinib, che è oggetto di un programma di sviluppo clinico che ne studia l’attività e l’efficacia sia in tumori pediatrici che in tumori dell’adulto.
Il programma di sviluppo clinico, in particolare, comprende:
- uno studio di fase 1 dedicato ai tumori dell’adulto;
- uno studio di fase 1-2 dedicato ai tumori pediatrici;
- uno studio di fase 2 condotto in pazienti adolescenti e adulti.
Tutti i suddetti studi comprendono una selezione molecolare in base alla presenza dell’alterazione di uno dei tre suddetti geni.
In considerazione della rarità dell’alterazione molecolare e del fatto che le popolazioni dei 3 studi, per quanto diverse tra loro in termini di età e di tipo di tumore, sono accomunate dalla presenza dell’alterazione molecolare bersaglio, lo sponsor ha concordato con le autorità regolatorie un’analisi combinata dei 3 studi, basata sui dati dei primi 55 pazienti consecutivi inseriti. Scopo dell’analisi è quello di fornire dati di attività e di sicurezza del farmaco.
Endpoint primario dell’analisi era la proporzione di risposte obiettive, sulla base di una revisione indipendente. La numerosità prevista per questa analisi congiunta (55 pazienti) è tale da garantire una sufficiente precisione nell’intervallo di confidenza della proporzione di risposte obiettive, nell’ipotesi di dimostrare una proporzione di risposte obiettive superiore al 30%.
Endpoint secondari erano la descrizione della durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la tollerabilità del trattamento.
L’analisi pubblicata sulle pagine del New England Journal of Medicine descrive i risultati ottenuti nei primi 55 pazienti consecutivi trattati, nell’ambito di 3 studi, con il larotrectinib. L’età dei pazienti è compresa tra 4 mesi e 76 anni, ed i pazienti erano affetti da 17 tipi diversi di tumori, tutti accomunati dalla presenza di una fusione di TRK.
La proporzione di risposte obiettive osservate sulla base della revisione indipendente è risultata pari al 75% (intervallo di confidenza al 95% 61 – 85). La proporzione di risposte obiettive sulla base della valutazione degli sperimentatori è risultata pari all’80% (intervallo di confidenza al 95% 67 – 90).
A 12 mesi dall’inizio del trattamento, il 71% dei pazienti rispondenti era ancora in risposta, e il 55% dei pazienti trattati rimaneva libero da progressione.
La durata mediana della risposta, al momento dell’analisi, dopo un follow-up mediano di circa 8 mesi, non è stata ancora raggiunta. Analogamente, al momento dell’analisi, dopo un follow-up mediano di circa 9 mesi, non è stata ancora raggiunta. Dopo un follow-up mediano di 9.4 mesi, l’86% dei pazienti rispondenti (38 su 44) era in corso di trattamento, o era stato sottoposto a chirurgia con intento radicale.
La maggior parte degli eventi avversi riportati con l’impiego di larotrectinib sono stati di grado 1. Nessun evento avverso di grado 3-4 considerato associato al trattamento con larotrectinib è stato riportato in più del 5% dei pazienti. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
I risultati pubblicati sul NEJM, per quanto basati su un numero di pazienti limitato, documentano un’attività elevatissima del larotrectinib nei casi di tumore selezionati per la presenza di una fusione dei geni NTRK.
Se pensiamo che storicamente i pazienti inseriti in studi di fase I, vale a dire nella fase iniziale di sperimentazione sull’uomo di un nuovo farmaco, avevano probabilità di risposta obiettiva non superiore al 5%, vedere oggi i risultati di studi precoci che documentano il 75% di risposte obiettive rappresenta un progresso notevole, non solo nella metodologia delle sperimentazioni cliniche ma anche nelle implicazioni dei risultati per la futura pratica clinica.
Gli autori sottolineano giustamente che l’analisi presentata è basata su un approccio “agnostico” per età e per tipo di tumore, nel senso che l’unico elemento comune nei 55 pazienti trattati è la presenza della fusione dei geni NTRK, ma il range di età e i tipi di tumore inclusi erano quanto mai eterogenei.
Nel 2001, Japp Verweij (vedi immagine allegata) profetizzava che il miglioramento delle conoscenze molecolari e i progressi nello sviluppo di farmaci a bersaglio avrebbero presto portato a una modifica nella metodologia della sperimentazione clinica in oncologia, passando da studi classicamente limitati a un tipo di tumore (tumore del polmone, tumore del colon ,tumore della mammella etc) a studi dedicati a pazienti con tumori diversi, selezionati sulla base della presenza di una specifica alterazione molecolare.
Ovviamente il caso di TRK e degli inibitori selettivi di tali recettori rappresenta, almeno al momento, un’eccezione alla regola, ma rappresenta anche l’emblema dell’accelerazione nella metodologia degli studi e nello sviluppo dei farmaci antitumorali.
