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Giovedì, 15 Giugno 2023

Inibitore dell'isocitrato deidrogenasi nei gliomi a basso grado: risultati del trial INDIGO

A cura di Giuseppe Aprile

Nei gliomi a basso grado con alterazione di IDH1 o IDH2 si fa strada l'utilizzo di vorasidenib, un inibitore specifico orale, con unica somministrazione diaria, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, Touat M, Peters KB, Clarke J, Mendez J, Yust-Katz S, Welsh L, Mason WP, Ducray F, Umemura Y, Nabors B, Holdhoff M, Hottinger AF, Arakawa Y, Sepulveda JM, Wick W, Soffietti R, Perry JR, Giglio P, de la Fuente M, Maher EA, Schoenfeld S, Zhao D, Pandya SS, Steelman L, Hassan I, Wen PY, Cloughesy TF. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Jun 4.

Oltre il 90% dei gliomi cerebrali a basso grado (grado 2) hanno una mutazione di isocitrato deidrogenasi (IDH) 1 o 2; in accordo alla definizione WHO se questa alterazione è simultanea alla traslocazione non bilanciata tra cromosoma 1 e 19 (1p/19q-codeleted) la malattia prende la definizione di oligodendroglioma, se invece tale traslocazione è assente (1p/19q–non-codeleted) i tumori sono chiamati astrocitomi (Louis DN, et al.The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol 2021)

Caratteristica biologica di oligodendrogliomi e astrocitomi è la lenta cresciuta infiltrativa, che tuttavia può improvvisamente accelerare sotto la spinta della neoangiogenesi neoplastica.

Dopo l'asportazione neurochirurgica, sulla base dei risultati di due trial EORTC nei gliomi di grado 3 è spesso proposta la chemioradioterapia postoperatoria che ha dimostrato impattare favorevolmente in efficacia; la stessa strategia adiuvante è talora proposta anche nei gliomi di grado 2 con alto rischio di recidiva precoce. Nei gliomi di grado 2, invece, lo sfavorevole rapporto rischio/beneficio del tratatmento chemioradioterapico immediato (soprattutto le disfunzioni cognitive in una malattia con poche chance di guarigione) fa spesso optare per la vigile attesa con imaging seriato e l'eventuale inizio di un trattamento chemioradioterapico combinato alla recidiva di malattia.

Proprio in questa potenziale "finestra temporale" è stato immaginato un trattamento con il farmaco target vorasidenib, un duplice inibitore di IDH1 e 2 in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Gli studi inziali sulla molecola (Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023 Mar;29(3):615-622; Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib, a Dual Inhibitor of Mutant IDH1/2, in Recurrent or Progressive Glioma; Results of a First-in-Human Phase I Trial. Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4491-4499) hanno dato i primi risultati di attività e tollerabilità del farmaco, ora testato in fase III nel trial INDIGO.

Lo studio ha randomizzato in doppio cieco 330 pazienti con glioma di gardo 2 IDH-mutato con malattia persistente o recidiva che non avevavno riscevuto altro trattamento oltre alla chirurgia a vorasidenib 40 mg/die vs placebo. Endpoint primario dello studio, dove era permesso il crossover alla progressione, era la PFS all'imaging valutata da revisori indipendenti.

 

 

 

Quasi tutti i pazienti inclusi nel trial avevano un'età inferire ai 65 anni e un buon PS; nei due terzi dei casi la genesi anatomica della malattia era nel lobo frontale.

Dopo un follow-up mediano di circa 14 mesi, il 68% dei pazienti proseguiva il trattamento assegnato alla randomizzazione (vorasidenib 40 mg/die ovvero placebo).

Lo studio è risultato nettamente positivo: la PFS infatti è stata significativamente superiore nel braccio sperimentale se confrontata con quella riportata nel braccio standard di sola osservazione (median progression-free survival 27.7 mesi vs. 11.1 mesi, HR 0.39; 95%CI 0.27-0.56, P<0.001). Il vantaggio in PFS è stato confrontato in tutti i sottogruppi considerati, sebbene non fossero prepianificati per una specifica analisi. In accordo a questo dato, il trattamento attivo ha prolungati sigificativamente il tempo al nuovo intervento (HR 0.26; 95% CI 0.15-0.43; P<0.001).

Il profilo di safety della molecola sperimentale è stato rassicurante.

Il trial, presentato in plenaria all'ASCO e pubblicato in simultanea, è positivo nell'endopint primario e suggerisce l'efficacia di questo farmaco in una categoria particolare di gliomi: gli inibitori di IDH trovano quindi spazio anche nella patologia cerebrale oltre che nel campo ematologico (leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH1/2) e in quello dei colangiocarcinomi avanzati. Si tratta della prima terapia mirata per questa patologia è probabilmente il più importante progresso nel trattamento dei gliomi a basso grado dell'ultimo decennio.

Mentre sono in corso le analisi traslazionali del trial INDIGO e si attende un follow-up più maturo, ulteriori studi potranno stabilire il ruolo di questa classe di farmaci nei gliomi ad alto grado, nei pazienti pretrattati con chemioradioterapia o in associazione con altre terapie.