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Poscia, più che 'l dolor, poté il digiuno
La straziante agonia di Ugolino rinchiuso nella Muda fa ancora paura. Perdita di peso inarrestabile, calo progressivo della fibra muscolare e aumento degli indici di infiammazione sono i caratteri della cachessia. Ma quali sono le basi molecolari di questo autocannibalismo irreversibile?
Argiles JM, et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer 2014 Oct 9.
La sindrome anoressia-cachessia continua ad essere la causa di morte in quasi un terzo dei pazienti con neoplasia avanzata. Tale condizione è complessa e procede dalla perdita di proteine muscolari indotte dalla espansione della componente neoplastica, portando in un secondo tempo all'attivazione di vie metaboliche cataboliche con aumento del consumo di glucosio e della glutamina, aumento della resistenza insulinica e degli indici infiammatori.
La risultante clinica di questa sindrome è un progressivo deperimento organico, con perdita di energia e di forza vitale, decremento della massa muscolare magra e inarrestabile calo ponderale fino al decesso.
In questo recente manoscritto, gli autori catalani propongono una profonda disamina dei meccanismi molecolari alla base del processo della cachessia sottolineando 4 principali direttrici metaboliche. Nel complesso, prende forma una review con il sapore di un expert-viewpoint, che non ha alcun disegno statistico. Una straordinaria illustrazione iconografica aiuta il lettore nella comprensione dei meccanismi.
Le basi molecolari della cachessia possono essere integrate in 4 principali linee:
1. sindrome da spreco energetico
Un disordine metabolico con consumo eccesseivo. Nalla fibra muscolare viene avviata la proteolisi che porta alla costituzione di alanina e glutamina. Il primo amminoacido (ramificato) si combina con il piruvato derivato dal lattato prodotto dalla neoplasia per sostenere la gluconeogenesi che forma un perverso ciclo di Cori con la neoplasia.
Contemporaneamente la produzione di ATP muscolare si riduce, mentre aumenta paradossalmente il fabbisogno energetico a causa dell'azione stimolante della PGC1alfa nel metabolismo mitocondriale (incrementa la produzione della mitofusina 2) e del rilascio di calcio.
2. wasting muscolare e atrofia
Nella proteina muscolare decresece la sintesi e aumenta la degradazione aminoacidica portando ad una risultante negativa. La diminuzione della sintesi proteica è mediata da una ridotta produzione di IGF1 ed alla conseguente spegnimento della via metabolica di PI3K, AKT e mTOR. Inoltre, mediatori extracellulari dell'infiammazione quali la miostatina, IL-1, TNFalfa e PIF, attivano sia la cascata metabolica di NF-KB portando au una aumentata autofagia che la via proapoptotica di JAK.
3. perdita del tessuto adiposo
Mediatori prodotto dalla neoplasia stimolano produzione ed attività dell'HSL, ormone sensibile alla lipasi, e producono un aumento della risposta alle catecolamine ed al peptide natriuretico atriale. Come risultante, vi è una perdita netta di tessuto adiposo bianco, nel quale viene bloccata l-attività di esterificazione dei triacilgliceroli ed incrementa lo stimolo alla lipolisi. Simultaneamente viene stimolata la termogenesi mitocondriale nel tessuto adiposo bruno, anzi, le cellule del tessuto adiposo bianco acquisiscono caratteristiche di espressione molecolare piuù simile a quelle del tessuto adiposo bruno.
4. stimolo delle vie infiammatorie
Da molti anni l'infiammazione è riconosciuta come una caratteristiche metaboliche tipiche delle neoplasie. Il rilascio di lipopolisaccaridi e l'aumento dell'espressione di LMF (lipid mobilizing factor) e PIF (proteolysis inducing factor) contribuiscono ad ativare il processo, che risulta mediato da citochine proinfiammatorie e procachettiche. Un altro potente stimolo all'infiammazione sembra essere mediato da uno specifico recettore chiamato activin receptor type 3b.
La cachessia neoplastica è un processo complesso con una genesi multifattoriale. Approfondire la comprensione dei meccanismi molecolari alla base del fenomeno aiuteranno i ricercatori nello sviluppo di molecole che possano interferire in punti chiave delle modifiche metaboliche del processo.
La presentazione all'ESMO 2014 degli studi ROMANA I e II, che hanno dimostrato il beneficio dell'agonista ghrelinico anamorelina in pazienti cachettici con neoplasia polmonare avanzata, è solo una prima tappa del lungo percorso.
