Miscellanea
Giovedì, 01 Ottobre 2020

L' acKiappaRAS

A cura di Giuseppe Aprile

Dopo quarant'anni di tentativi, tramonta il mito di una mutazione fino ad ora impossibile da bloccare. Lo studio che testa sotorasib, un inibitore orale irreversibile di KRAS G12C, dimostra che anche KRAS può essere fermato. 

Hong DS, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. 

Dal 1982 la proteina KRAS mutata è stata definita “undruggable” e questa definizione resisteva nel tempo. Fino ad ora, infatti, sembrava impossibile che un inibitore di KRAS, l’oncogene umano più frequentemente mutato, arrivasse alle porte dell’uso clinico. Invece, una storia di tentativi falliti che sembrava essere immutabile, ora prende una differente svolta.

Il gene KRAS codifica una guanosin trifosfatasi (GTPase) che in dipendenza del legame fosfato determina la cascata di trasduzione del segnale cellulare e che, quando mutata e attiva in modo costitutivo, in multipli tumori è associata a resistenza a vari tipi di terapia target e conferisce maggiore aggressività alla neoplasia e peggiore prognosi (sebbene alcuni dati real world non confermino questo nei tumori polmonari KRAS G12C mut, cfr Cui W, et al. Lung Cancer 2020).

Tra le mutazioni di KRAS vi è la G12C, presente nel 12% dei tumori polmonari e nel 2-3% di quelli colorettali.

Sotorasib (AMG 510, sviluppato da Amgen) è un inibitore irreversibile covalente che inattiva in modo permanente la forma mutata di KRAS G12C. Proprio per le sue caratteristiche chimiche una esposizione relativamente breve al farmaco può determinare una prolungata inibizione del bersaglio e ridurre quindi i potenziali effetti off-target.

Il farmaco si inserisce in modo specifico nella tasca P2 di KRAS G12C, legandosi in modo covalente a C12 (la cisteina sostituisce la glicina nella posizione 12), bloccando KRAS G12C nello stato GDP-bound inattivo e impedendone quindi la funzione di trasduttore di segnale di crescita. AMG 510, invece, non impatta sul segnale di KRAS se in una forma wild-type.

Lo studio recentemente pubblicato sul N Engl J Med è un fase I, e quindi ha come endpoint primario la safety.

Sono stati arruolati pazienti con differenti tumori, accumunati per la presenza di mutazione di KRAS G12C (in particolare NSCLC e CRC), in quattro coorti di dose del farmaco somministrato per via orale una volta al giorno a 180, 360, 720 o 960 mg a un gruppo di 2-4 pazienti. Ogni ciclo di terapia durava 21 giorni; la coorte di espansione è stata avviata non appena individuata la dose per il fase II (960 mg). Era consentita la intra-patient dose escalation. Il trattamento era proseguito fino a progressione RECIST (con imaging ripetuto ogni 6 settimane), tossicità, ritiro del consenso o decesso.

Lo studio di fase I ha arruolato 129 pazienti, 59 con NSCLC, 42 con CRC e 28 con altre neoplasie solide.

I dati sono presentati dopo un follow-up mediano di circa 12 mesi. Da notare che, come ci si aspetta per uno studio di questo tipo, la maggior parte dei pazienti arruolati erano molto pretrattati, con una mediana di tre precedenti linee di terapia per malattia metastatica e con un 40% dei pazienti trattati con oltre tre linee. L’età mediana all’inizio del trial era di 62 anni e la grande maggioranza (76%) era di razza caucasica e con un ECOG PS di 0-1 (95%). 

Non si sono osservate tossicità dose-limitanti né morti relate al trattamento. Tuttavia, il 56% dei pazienti aveva effetti collaterali che nel 12% dei casi erano di grado 3 o 4.

Il tasso di risposta variava in dipendenza della patologia considerata: nel gruppo di pazienti con NSCLC KRAS mut G12C il RR era del 32% con un 88% di controllo di malattia (risposte + stabilità secondo criteri RECIST 1.1), nel gruppo di pazienti con CRC KRAS mut G12C il tasso di risposte era del 7% e quello di controllo di malattia del 74%.

Per i pazienti con malattia polmonare la PFS mediana era di 6.3 mesi, per quelli con malattia intestinale di circa 4 mesi.

Interessante notare che si osservavano risposte anche in pazienti con carcinoma pancreatico, carcinoma dell’appendice, tumore endometriale o melanoma che avevano la stessa alterazione genica, dimostrando l’attività del farmaco in un ampio spettro di patologie oncologiche. In nessun paziente si è ottenuta una risposta completa al trattamento.

Nonostante su Oncotwitting presentiamo di norma articoli più vicini alla pratica clinica, la scelta di offrire ai lettori uno studio di fase I è legata alla grande novità creata da questa nuova molecola. Con i dati di sotorasib (AMG 510), infatti, crolla un muro che sembrava invalicabile.

Il farmaco innovativo, disegnato specificatamente per interagire con la struttura proteica tramite un legame covalente e irreversibile formatosi nell'aggancio sterico della tasca P2 della molecola, funziona egregiamente utilizzato come agente singolo.

La pubblicazione dei dati di fase I dimostra che ora abbiamo nell'uomo il primo farmaco attivo come inibitore di KRAS G12C, il cui utilizzo può potenzialmente portare a un futuro cambio nello scenario terapeutico di molte neoplasie. Non a caso, ai virtual di ASCO e ESMO 2020 sono stati presentati diversi poster su patologie specifiche (studi CodeBreak).

Certo, molti punti sono da ancora chiarire: la attività di AMG-510, sebbene molto interessante, differisce tra diverse patologie; non sono state ottenute risposte radiologiche complete (i tumori KRAS mutati di norma hanno multipli driver e possono acquisirsi mutazioni di resistenza al farmaco); non si conosce la sua azione sulle lesioni encefaliche (i pazienti con secondarismi al SNC erano esclusi dallo studio); non è chiaro il suo potenziale in combinazione a farmaci immunoterapici, antiangiogenici o inibitori di PI3KCA; i dati preclinici di una possibile combinazione con EGFR inibitori sono al momento contraddittori; altri inibitori di KRAS12C si stanno facendo avanti come MRTX849, ARS 1620 e LY3499446 (vedi Jao D, et al. Innovation 2020).

In conclusione, abbiamo il primo inibitore di KRAS G12C e in un contensto che sembrava "undruggable" sotorasib apre una nuova strada terapeutica che si preannuncia emozionante e promettente per molti anni a venire.