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Progression free survival: endpoint surrogato di overall survival nel melanoma metastatico?
Una metanalisi di 12 studi randomizzati condotti nel melanoma metastatico ha valutato il ruolo della progression free survival nella predizione dell'overall survival.
Flaherty KT, et al. Surrogate endpoints for overall survival in metastatic melanoma: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2014;15:297-304.
Studi di fase III recenti hanno dimostrato un beneficio in termini di overall survival con l'introduzione di nuovi farmaci per il trattamento del melanoma metastatico.
Il ruolo della progression-free survival (PFS) come possibile endpoint surrogato dell'overall survival (OS) non era stato studiato in tale patologia.
Il quesito è stato analizzato mediante una metanalisi di studi randomizzati che confrontavano diversi regimi terapeutici e che includevano la dacarbazina nel braccio di controllo.
La disponibilità dei dati di PFS e OS, riportati in termini di hazard ratio (HR), costituiva un criterio di inclusione nella metanalisi.
Lo studio ha quindi analizzato la correlazione degli HRs di OS e PFS, pesati per dimensione campionaria e per precisione della stima di HR. Inoltre, sono state effettuate delle analisi di sensibilità, in base al presenza di crossover, della dimensione dei trial e della dose di dacarbazina.
La metanalisi ha incluso 12 trial randomizzati per un totale di 4416 pazienti con melanoma metastatico. Una stretta correlazione è stata riscontrata tra i benefici terapeutici in termini di PFS e di OS, indipendentemente dal tipo di trattamento. In particolare i coefficienti di correlazione di Pearson osservati sono stati pari 0.71 (95% CI 0.29-0.90) con l'assunto di un effetto random, 0.85 (0.59-0.95) con l'assunto di effetti fissi, e di 0.89 (0.68-0.97) con la valutazione pesata per sample-size. In nove trial senza crossover, il coefficiente di correlazione è risultato pari a 0.96 (0.81-0.99), con un lieve decremento a 0.93 (0.74-0.98) quando sono stati aggiunti due trial con meno del 50% di crossover. Viceversa, l'inclusione di dati maturi di follow-up e con almeno un 50% di crossover (osservato negli studi di fase III con vemurafenib e dabrafenib) ha indebolito sensibilmente la correlazione tra PFS e OS (0.55, 0.03-0.84).
Una stretta correlazione è stata osservata in termini di beneficio in PFS e OS nei trial di terapia del melanoma metastatico che includevano la dacarbazina nel braccio di controllo.
Tale correlazione è rafforzata quando sono analizzati soltanto i trial con un disegno senza crossover. Viceversa, la lunghezza del follow-up e il numero di pazienti che effettuano il crossover sono fattori che indeboliscono il valore della PFS come predittore di OS.
Sebbene l'inclusione o l'esclusione dalla metanalisi di un trial che studiava l'impiego di dacarbazina +/- ipilimumab non abbia alterato la correlazione tra PFS e OS, il valore di PFS come surrogato di OS negli studi con agenti di immunoterapia rimane da dimostrare. Non si può escludere, infatti, che le risposte tardive osservate dopo un iniziale incremento volumetrico, tipiche dell'immunoterapia, possano interferire con la misurazione (interpretazione) della PFS ed esitare in un indebolibemto della correlazione tra PFS e OS.
