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L'immunoterapia migliora la strategia di trattamento dei sarcomi delle estremità ad alto rischio di ricaduta
Lo studio randomizzato SARC032 esplora il ruolo del pembrolizumab in associazione a radioterapia e chirurgia per pazienti con sarcoma elle estremità ad alto rischio di recidiva: la sopravvivenza libera da recidiva è migliorata.
Mowery YM, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab, radiation therapy, and surgery versus radiation therapy and surgery for stage III soft tissue sarcoma of the extremity (SU2C-SARC032): an open-label, randomised clinical trial. Lancet 2024, Nov 12, epub ahead of print.
Le neoplasie mesenchimali maligne ad alto rischio di recidive sono ferquentemente localizzate nelle estremità: dopo il trattamento standrad basato su radioterapia e chirurgia aggressiva la malattia si ripresenta nel 50% dei casi. L'utilizzo di nuovi farmaci in questa patologia è quindi un grande unmet need.
Basandosi sui risultati del trial SARC028, un trial di fase II non randomizzato che testava l'uso di pembrolizumab nella malattia avanzata riportando un tasso di risposta del 23% nel sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) e del 10% nel liposarcoma dedifferenziato (LPS), gli autori della pubblicazione hanno disegnato lo studio SARC032, un trial randomizzato che ha testato in queste istologie l'utilizzo di pembrolizumab in setting perioperatorio.
I pazienti di età maggiore ai 12 anni e istologia selezionata erano randomizzati a trattamento standard (radioterapia con 50 Gy in 25 frazioni e chirurgia) con o senza pembrolizumab, somministrato prima, durante e dopo il trattamento radiante alla dose di 200 mg ogni tre settimane, con prima dose eseguita entro una settimana dall'arruolamento e per un massimo di 17 dosi complessive. Endpoint primitivo dello studio era la DFS, stabilita dal singolo investigatore in base alla clinica e alla revisione non centralizzata dell'imaging.
Nella analisi ITT modificata sono stati inclusi 127 pazienti con un follow-up mediano di 43 mesi (64 pazienti assegnati al trattamento sperimentale e 63 pazienti assegnati al braccio di controllo).
I pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab hanno avuto una più lunga DFS (32 eventi nel gruppo di controllo, 24 eventi in quello sperimentale, HR 0.61, 90%CI 0.39-0.96), con una probabilità di DFS a due anni stimata del 67% per la combinazione innovativa e del 52% in quella senza immunoterapia (one-sided stratified log-rank p=0.035). Il dato è stato confermato nel gruppo di pazienti con grado istologico 3, ma non raggiungeva la significatività nel gruppo con neoplasia di grado 2.
Non si sono registrati effetti tossici inattesi.
L'immunoterapia entra a buon diritto nell'armamentario terapeutico di una malattia rara e aggressiva, particolarmente difficile da trattare, e per la quale è difficile condurre un trial clinico rigoroso con un accrual rapido.
Lo studio SARC032 dimostra per la prima volta un significativo impatto dell'immunoterapia nella gestione del trattamento del sarcoma localizzato agli arti (UPS e LPS): in un setting nel quale il vantaggio della chemioterapia postoperatoria rimane molto incerto e non routinariamente utilizzato, l'aggiunta di pembrolizumab al programma di radioterapia e chirurgia produce un prolungamento significativo della DFS mediana e una riduzione del rischio di recidiva o morte del 18% senza impattare negativamente sul profilo di tossicità.
Il recruitment di pazienti con istologia differente potrebbe rendere problematico comprendere chi si benefici maggiormente dell'immunoterapia perioperatoria ed anche in questa patologia sono in corso studi per comprendere appieno il valore della malattia minima residua individuata con biopsia liquida postchirurgica.
Si attende inoltre un futuro aggiornamento nel follow-up per verificare un eventuale impatto favorevole dell'immunoterapia a lungo termine, anche se lo studio non aveva sufficiente potenza per una valutazione della sopravvivenza overall.
