L’importanza dell’adeguatezza dei bracci di controllo: occhio ai trattamenti ricevuti alla progressione!

Negli studi condotti nel setting avanzato / metastatico, è stato ampiamente discusso in letteratura il problema di garantire i trattamenti ottimali al momento della progressione ai pazienti assegnati al braccio di controllo.

I pazienti che sono considerati eleggibili per un trattamento attivo in fase di progressione della malattia dovrebbero ricevere la migliore terapia disponibile e ciò non dovrebbe essere semplicemente consentito ma, si spera, imposto dal protocollo di studio.

Ciò è affermato chiaramente dall’Agenzia europea per i medicinali [EMA]: “Quando una terapia è già stata approvata ed è lo standard di cura preferito per le linee successive ed è in fase di valutazione per una linea precedente, il disegno dello studio dovrebbe normalmente includere il crossover."

Come sottolineato dall'EMA, l'assenza di un crossover sistematico ostacolerà l'interpretazione dei risultati (che rappresenta un problema metodologico) e danneggerà i partecipanti del braccio di controllo non garantendo che ricevano una terapia post-progressione ottimale (che rappresenta un problema etico ). Le agenzie regolatorie dovrebbero sempre pretendere l’inclusione esplicita di terapie post-progressione ottimali nei protocolli di studio.

Oltre all’opportunità di includere il crossover nel disegno dello studio quando il trattamento ha dimostrato efficacia in quel contesto, l’EMA ha sottolineato anche un’attenzione generale ad un’attenta raccolta e rendicontazione dei dati sui trattamenti post-protocollo. Sfortunatamente, questo spesso non avviene.

In un recente studio condotto dal nostro gruppo, abbiamo analizzato la qualità dei bracci di controllo in studi randomizzati e controllati in oncologia pubblicati tra il 2017 e il 2021 [https://www.oncotwitting.it/miscellanea/chi-controlla-il-braccio-di-controllo]. Abbiamo definito due tipologie di studi con braccio di controllo subottimale: studi con braccio di controllo subottimale fin dall’inizio dell’arruolamento, perché la terapia era meno efficace di quella già disponibile (Tipo 1) e studi con braccio di controllo che, anche se ottimale a l'inizio dell'accantonamento, è diventato obsoleto prima della fine dell'accantonamento, a causa di un nuovo e migliore trattamento disponibile per quel contesto clinico (Tipo 2). Abbiamo giudicato non ottimale l’11,1% dei bracci di controllo, con tassi ancora più elevati negli studi sponsorizzati dall’industria. È interessante notare che i bracci di controllo subottimali erano più alti negli studi con risultati positivi: l’8,1% rispetto al 4,0% negli studi con risultati negativi aveva un braccio di controllo subottimale di Tipo 1 (p = 0,09) e il 7,6% rispetto all’1,7% aveva un braccio di controllo subottimale di Tipo 2 (p = 0,007). 

Tuttavia, le analisi dei bracci di controllo si sono concentrate sul trattamento ricevuto dai pazienti, secondo il protocollo di studio, per la specifica linea di trattamento oggetto del confronto principale dello studio. Onestamente, la percentuale di bracci di controllo subottimali sarebbe stata ancora più elevata se avessimo incluso quelli che non impongono (o non consentono, il che è ancora peggio) il crossover ottimale di farmaci già dimostrati efficaci. In realtà, la maggior parte degli studi registrativi non confronta formalmente una sequenza di trattamenti, ma si concentra su un’unica linea di trattamento.

Va sottolineato che la stessa attenzione alle terapie post-progressione e al crossover è rilevante anche negli studi clinici condotti in ambito adiuvante/perioperatorio. Quando un trattamento già dimostrato efficace nel trattamento della malattia avanzata viene testato in un contesto precoce, spesso l’endpoint scelto per la dimostrazione dell’efficacia è la sopravvivenza libera da malattia e l’attenzione si concentra principalmente su ciò che accade prima della recidiva. Tuttavia, dal punto di vista della strategia terapeutica complessiva, il disegno più corretto dovrebbe includere un confronto tra l’uso sperimentale del trattamento nel contesto adiuvante e l’uso dello stesso trattamento in pazienti che soffrono di recidiva di malattia. In queste situazioni, la possibilità di ricevere il trattamento sperimentale dovrebbe essere garantita a tutti i pazienti candidati al trattamento sistemico in caso di recidiva. L’uso non ottimale del trattamento nel braccio standard porterà a sovrastimare l’efficacia della strategia sperimentale, ancora una volta con importanti conseguenze metodologiche oltre che etiche.

Su questo aspetto si è concentrato il lavoro di Timothee Olivier e colleghi, pubblicato da JAMA Oncology a giugno 2024.

Obiettivo dell’analisi era quello di valutare la proporzione di pazienti che hanno ricevuto trattamento dopo la recidiva, nonché la tipologia di tali trattamenti, negli studi registrativi di farmaci sperimentati nel setting adiuvante o neoadiuvante, valutati per l’autorizzazione all’impiego in pratica clinica da parte della U.S. Food and Drug Administration.

A tale scopo, gli autori hanno recuperato dal sito dell’FDA l’elenco di tutte le approvazioni nel periodo compreso tra il gennaio 2018 e il maggio 2023, includendo in questa revisione sistematica tutti gli studi randomizzati condotti nel setting neoadiuvante o adiuvante.