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La dose raccomandata per i farmaci antitumorali è veramente quella migliore?
I farmaci antitumorali di nuova generazione vengono spesso somministrati a lungo, tutti i giorni, con il rischio che la tossicità si accumuli. Un’interessante analisi descrive l’incidenza di tossicità cumulativa con la dose raccomandata negli studi di fase I, facendo sorgere alcuni dubbi.
Maria-Athina Altzerinakou, Laurence Collette, Xavier Paoletti; Cumulative Toxicity in Targeted Therapies: What to Expect at the Recommended Phase II Dose, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, , djz024, https://doi.org/10.1093/jnci/djz024
Classicamente, gli studi di fase I in ambito oncologico si sono basati sulla valutazione delle tossicità riportate dai pazienti in un periodo di tempo relativamente limitato (tipicamente 1 mese) per decidere se quella dose era sufficientemente sicura da consentire un incremento della dose nei pazienti successivi.
Tale metodologia, nata nell’era dei farmaci chemioterapici, presenta alcuni problemi nell’applicabilità ai farmaci antitumorali di nuova generazione. Tali farmaci sono spesso somministrati in maniera continua, a differenza del numero limitato di cicli di una chemioterapia, e i pazienti possono essere esposti a rischi di tossicità ritardata e cumulativa.
Per provare a descrivere l’importanza di questo aspetto metodologico, l’analisi di Altzerinakou e colleghi si basa sui dati individuali dei pazienti inseriti in 26 studi di fase I, condotti presso il National Cancer Institute, con farmaci antitumorali a bersaglio molecolare.
Gli autori, basandosi sui dati del database che raccoglieva, ciclo per ciclo, gli eventi avversi riportati dai pazienti, hanno potuto descrivere il rischio di tossicità severa a ciascun ciclo, descrivendo in particolare:
- Il rischio di tossicità severa, a ciascun ciclo, per i pazienti che precedentemente non avessero riportato tossicità severe;
- Il rischio cumulativo, a ciascun ciclo, di tossicità severa, ovvero il rischio che tale tossicità si presenti in un qualunque momento dall’inizio del trattamento fino a quel ciclo compreso.
Sulla base dei dati, gli autori hanno realizzato una tabella che consente di stimare, data l’incidenza di tossicità riportata nel corso del primo ciclo, l’incidenza cumulativa nei primi 6 cicli di trattamento.
Complessivamente, l’analisi ha preso in considerazione i dati di 942 pazienti.
In particolare, nel gruppo di pazienti trattati alla dose massima tollerata, la probabilità di avere una tossicità severa senza averne avuta prima, come atteso, scende ciclo dopo ciclo, passando dal 24.8% dei pazienti nel primo ciclo (intervallo di confidenza al 95% compreso tra il 20.3% e il 32.9%) al 2.2% al sesto ciclo (intervallo di confidenza al 95% 0.1% to 7.7%.
D’altra parte, il rischio cumulativo di tossicità severa raggiunge il 51.7% dopo 6 cicli (intervallo di confidenza 40.5% - 66.3%).
In particolare, le tossicità con un’incidenza compresa tra il 20% e il 30% nel primo ciclo risultano associate con un rischio cumulativo dopo 6 cicli pari rispettivamente al 46.8% (intervallo di confidenza al 95% 39.5% - 54.2%) e al 65.8% (intervallo di confidenza al 95% 57.7% - 73.1%).
Lo studio pubblicato dal Journal of the National Cancer Institute fornisce un’informazione molto importante. Tali dati ribadiscono, se necessario, che la modalità di descrizione delle tossicità, e le possibili ripercussioni cliniche di tali tossicità, con i farmaci a bersaglio molecolare possono essere molto diverse rispetto ai “classici” farmaci antitumorali.
Questo ha delle implicazioni importanti anche per il disegno degli studi di fase I, e mette in discussione la modalità con la quale, nelle fasi iniziali di sviluppo del farmaco, viene identificata la dose massima tollerata e la dose raccomandata per le successive fasi di sperimentazione.
Le dosi raccomandate, in quanto associate a un’incidenza ritenuta accettabile di eventi avversi nel “breve” periodo di osservazione corrispondente al primo ciclo di trattamento, possono comportare un effetto molto più negativo se si prende in considerazione il rischio cumulativo che, ciclo dopo ciclo, aumenta fino a raggiungere, in alcuni casi, proporzioni francamente poco compatibili con il giudizio soggettivo di “accettabilità”.
Da alcuni anni si discute dell’opportunità di ripensare ai criteri metodologici degli studi di fase I per I farmaci a bersaglio molecolare. La pubblicazione del JNCI ci ricorda che, oltre alle problematiche relative all’identificazione della dose ottimale dal punto di vista dell’attività antitumorale, gli studi di fase I possono probabilmente migliorati anche nell’aspetto probabilmente più importante, vale a dire l’identificazione della tossicità e della dose ben tollerata da sviluppare nelle fasi successive di sperimentazione.
