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Tossicità epatica da lapatinib: comprensione dei meccanismi patogenetici e predizione del rischio
Uno studio ancillare, condotto nell'ambito del trial di terapia adiuvante TEACH, ha consentito di validare l'analisi di farmacogenetica delle varianti del complesso maggiore di istocompatibilità quale strumento per predire il rischio di danno epatico da lapatinib.
Schaid DJ, et al. Prospective Validation of HLA-DRB1*07:01 Allele Carriage As a Predictive Risk Factor for Lapatinib-Induced Liver Injury. J Clin Oncol 2014 [Epub ahead of print]
Il lapatinib è un inibitore tirosinochinasico con attività anti-HER2, attualmente approvato in combinazione con capecitabina o letrozolo per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2 positivo. Il farmaco ha dimostrato un buon profilo di sicurezza. Tuttavia, fra gli effetti collaterali potenziali, è riportato l'incremento isolato dell'enzima epatico ALT. Una alterazione dell'ALT di grado 3 secondo i criteri NCI-CTCAE (5 volte sopra i limiti superiori) è descritta nel 3% dei pazienti trattati. Inoltre, in una percentuale minore (0,6%), si può assistere ad un concomitante incremento della bilirubina (casi Hy's Law) con conseguente rischio di morte.
Il trial TEACH è uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato la terapia adiuvante con lapatinib verso placebo in donne con carcinoma mammario HER2 positivo. Allo studio è stata affiancata un'analisi di farmacogenetica che ha valutato la presenza di varianti genotipiche del complesso maggiore di istocompatibilità.
La frequenza dell'incremento di ALT è stata confrontata fra quattro varianti del complesso maggiore di istocompatibilità in 1194 pazienti assegnati a ricevere lapatinib.
I livelli di ALT durante il trattamento sono stati confrontati tra portatori o meno delle diverse varianti del complesso maggiore di istocompatibilità.
Fra i pazienti trattati con lapatinib, l'incidenza di incremento di ALT è risultata differente tra i portatori di varianti HLA rispetto ai nonportatori. Gli alleli maggiormente associati (odds ratio: 14) con livelli elevati di ALT sono risultati i seguenti: HLA-DRB1*07:01 e HLA-DQA1*02:01. Una maggiore associazione tra varianti alleliche e alterazione di ALT è stata osservata per livelli più alti di ALT e nei casi "Hy's Law".
In particolare, il rischio complessivo di un'alterazione dell'ALT di grado 3 è stato pari al 2.1% fra tutti i pazienti trattati con lapatinib. I portatori delle varianti alleliche hanno avuto un rischio del 7.7% confrontato con lo 0.5% dei nonportatori. In altre parole, l'assenza della variante allelica configura un rischio pari a quello dei pazienti del gruppo placebo.
L'analisi genotipica delle varianti alleliche del complesso maggiore di istocompatibilità è stata validata quale strumento per identificare i soggetti a rischio di tossicità epatica da lapatinib. L'incidenza di alterati livelli di ALT indotti dal trattamento con lapatinib è maggiore fra i portatori dell'allele HLA-DRB1*07:01.
Tale studio di farmacogenetica fornisce una spiegazione patogenetica per tale forma di tossicità, suggerendo la possibilità di un attacco immunomediato nei confronti degli epatociti ad opera di cellule presentanti l'antigene che possiedono le isoforme HLA-DRB1*07:01 o HLA-DQA1*02:01. Tali cellule presenterebbero ai linfociti T gli antigeni correlati al lapatinib, generando la risposta immune.
La disponibilità di test per le varianti HLA consente di trasferire i risultati di tale studio nella pratica clinica (screening di soggetti a rischio, diagnosi differenziale in presenza di elevati livelli di ALT).
