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Miscellanea
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Quando il NEJM apre le porte a uno studio di fase II...
Quando il New England Journal of Medicine apre le porte a uno studio di fase II non è mai per caso. Questa volta la spiegazione arriva dai risultati molto promettenti ottenuti impiegando la combinazione "ipilimumab/nivolumab" per il trattamento di I linea del melanoma avanzato.
Postow MA, et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]
Un'interessante attività della doppia inibizione, anti–CTLA-4 con l'ipilimumab e anti–PD-1 con il nivolumab, era stata preannunciata da uno studio di fase I condotto in pazienti con melanoma avanzato.
Uno studio di fase II, in doppio cieco, condotto su 142 pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattato, ha assegnato mediante randomizzazione 2:1 uno dei seguenti trattamenti:
- ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab a 1 mg/kg (n = 95, inclusi 72 pazienti con melanoma BRAF wild-type)
- ipilimumab 3 mg/kg + placebo (n = 47, inclusi 37 pazienti con melanoma BRAF wild-type)
Lo schema di trattamento prevedeva la somministrazione di ipilimumab ogni 3 settimane per quattro dosi e, a seguire, nivolumab o placebo ogni due settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile.
Endpoint primario: Tasso di risposta obiettiva confermata dallo sperimentatore nei pazienti con melanoma BRAF V600 wild-type.
Caratteristiche della popolazione in studio, rispettivamente nel gruppo ipilimumab/nivolumab e nel gruppo ipilimumab:
- Età (mediana, 64 e 67 anni)
- Sesso (66% e 68% maschi)
- Stadio (III nell'11% e nel 19%, IV nell'89% e nell'81%)
- ECOG PS (0 nell'83% e nel 79%, 1 nel 15% e nel 21%)
- Stadio metastatico (M0 nell'8% e nell'11%, M1a nel 16% e nel 17%, M1b nel 28% e nel 26%, M1c nel 46% e nel 45%)
- LDH > limite superiore di normalità (25% e 23%)
- Assenza di metastasi encefaliche (95% e 100%)
Attività ed efficacia
Fra i pazienti con melanoma BRAF wild-type, il tasso di risposta confermata è risultato del 61% (44 dei 72 pazienti) nel gruppo di combinazione (ipilimumab + nivolumab) verso l'11% (4 dei 37 pazienti) del gruppo "monoterapia" (ipilimumab + placebo) (P<0.001). Inoltre, la terapia di combinazione ha prodotto un tasso di risposta completa del 22% (16 pazienti). Viceversa, con l'ipilimumab in monoterapia non sono state osservate risposte complete. La durata mediana di risposta non è stata raggiunta in alcuno dei due gruppi. La progression-free survival mediana non è stata raggiunta con la terapia di combinazione ed è stata pari a 4.4 mesi con l'ipilimumab single agent (hazard ratio per progressione/morte, 0.40; 95% IC 0.23-0.68; P<0.001). Risultati simili, in termini di tasso di risposta e progression-free survival sono stati osservati nei 33 pazienti con melanoma BRAF mutato.
Tossicità
Effetti collaterali di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 54% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione rispetto al 24% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in monoterapia. La tossicità su base immunologica ha riprodotto quanto osservato nello studio di fase I e, per lo più, è stata gestita con un trattamento di immunomodulazione.
Effetti collaterali più comuni nel gruppo di combinazione rispeto al gruppo con il solo ipilimumab:
- colite (17% vs 7%)
- diarrhea (11% vs 11%)
- incremento di ALT (11% vs 0%)
- incremento della lipasi (9% vs 2%)
Il tasso di interruzione del trattamento per tossicità è stato pari al 38% e al 13%, rispettivamente nel gruppo di combinazione e nel gruppo monoterapia.
In pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattato, la combinazione ipilimumab + nivolumab rispetto alla monoterapia con ipilimumab, ha prodotto un tasso di risposta più elevato e duraturo, un tasso maggiore di risposta completa e una progression-free survival più lunga.
Il beneficio è stato osservato sia in pazienti con melanoma avanzato BRAF wild-type che in pazienti con melanoma BRAF-mutato.
La tossicità della combinazione appare maneggevole ma il rapporto rischio/beneficio di tale approccio rispetto alla monoterapia con ipilimumab necessita di essere chiarito attraverso gli studi di fase III in corso, fra cui il CheckMate 067.
