Miscellanea
Sabato, 03 Ottobre 2020

La tossicità delle terapie è anche questione di… tempo

A cura di Massimo Di Maio

Descrivere la tossicità dei trattamenti antitumorali in maniera accurata significa non limitarsi al peggior grado riportato da ciascun paziente, ma fotografarne il tempo di insorgenza e la durata. Obiettivo: uscire da un approccio troppo orientato ai soli endpoint di beneficio.

Wong ML, Gao J, Thanarajasingam G, Sloan JA, Dueck AC, Novotny PJ, Jatoi A, Hurria A, Walter LC, Miaskowski C, Cohen HJ, Wood WA, Feliciano JL, Stinchcombe TE, Wang X. Expanding Beyond Maximum Grade: Chemotherapy Toxicity over Time by Age and Performance Status in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in CALGB 9730 (Alliance A151729). Oncologist. 2020 Sep 20. doi: 10.1002/onco.13527. Epub ahead of print. PMID: 32951293.

Nelle pubblicazioni dei risultati delle sperimentazioni cliniche, la tossicità del trattamento viene di solito riportata in termini di peggior grado di tossicità riportato dai pazienti. Ad esempio, se su 100 pazienti 10 hanno avuto peggior fatigue di grado 1, e 5 hanno avuto peggior fatigue di grado 2, troveremo questa informazione come 10% grado 1 e 5% grado 2. Questa modalità di report ha degli evidenti limiti, in quanto non dice nulla sul tempo di insorgenza e di durata del problema.

Per quanto riguarda il tempo di insorgenza, se la tossicità è cumulativa, sarà meno frequente nei casi in cui l’esposizione è breve, ma sarà “concentrata” nei casi che ricevono il trattamento più a lungo. Per quanto riguarda la durata, è un parametro completamente ignorato nella descrizione della tossicità “per paziente”: un paziente che abbia avuto peggior diarrea di grado 2 per un giorno “conta” alla stessa maniera di un altro paziente che abbia avuto diarrea di grado 2 per due mesi. E’ facile immaginare quanto l’impatto negativo della tossicità possa essere stato ben diverso in questi 2 pazienti.

Qualche anno fa, un’interessante pubblicazione sulle pagine di Lancet Oncology (Thanarajasingam G, et al. Longitudinal adverse event assessment in oncology clinical trials: the Toxicity over Time (ToxT) analysis of Alliance trials NCCTG N9741 and 979254. Lancet Oncol 2016 epub Apr 12) aveva portato l’attenzione all’utilità di modalità aggiuntive di descrizione della tossicità nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

In quel lavoro, gli autori pesentavano il “ToxT”, vale a dire un metodo utile a una completa descrizione degli effetti collaterali da trattamento oncologico, che si basa sull’impiego di grafici e tabulati aggiuntivi rispetto alla descrizione “tradizionale”, con tecniche statistiche longitudinali.

In particolare, il metodo ToxT prevede confronti per misure ripetute, allo scopo di testare se vi siano differenze in tossicità tra i gruppi nel tempo, nonché analisi di “time-to-event” (tempo alla comparsa dell’evento), rappresentate da curve di Kaplan Meier, per identificare il momento di inizio del sintomo, e analisi di “area sotto la curva” (AUC) per definire la rilevanza complessiva dell'effetto indesiderato, non solo in termini di grado peggiore ma anche di durata nel tempo.

L’analisi ora pubblicata su The Oncologist esemplifica l’utilità di queste metodiche aggiuntive di descrizione della tossicità, applicandole ai dati di uno studio multicentrico randomizzato condotto nel setting del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato. Lo studio CALGB 9730, condotto in 529 pazienti, aveva randomizzato i pazienti a ricevere carboplatino + paclitaxel oppure paclitaxel da solo.

Obiettivo dell’analisi era quello di confrontare la tossicità dei trattamenti in studio (in particolare la fatigue e la neurotossicità), con particolare attenzione ai sottogruppi identificati sulla base dell’età ( (<65, ≥65 anni) e performance status (0–1, 2).

In aggiunta alla “classica” analisi basata sul peggior grado riportato, gli autori presentano il risultato di:

  • modelli lineari misti per confrontare il grado medio di tossicità nel tempo;
  • regressione lineare per stimare l’area sotto la curva tempo-grado di tossicità;
  • modelli di Cox per stimare l’hazard ratio di tossicità di grado >=2.

Le analisi “tradizionali” (peggior grado) evidenziavano solamente una più elevata percentuale di fatigue severa (grado>=3) nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani, e sempre nei pazienti anziani una più elevata probabilità di neuropatia severa.

Le analisi aggiuntive ci consentono di acquisire molte altre interessanti informazioni:

  • il modello per misure ripetute ha evidenziato una associazione statisticamente significativa tra l’età avanzata e un grado maggiore di fatigue. In particolare, i pazienti anziani hanno un grado medio di fatigue più alto rispetto ai soggetti giovani (0.17 punti di più in media, intervallo di confidenza 0.00 – 0.34, p=0.049). Negli anziani, il grado di fatigue è risultato crescente nel tempo, ciclo dopo ciclo.
  • La comparsa di fatigue di grado maggiore o uguale a 2 avviene più precocemente nei soggetti con performance status 2 rispetto ai soggetti con performance status 0-1 (hazard ratio 1.56; intervallo di confidenza al 95% 1.07 – 2.27; p = 0.02).
  • L’andamento nel tempo del grado di neuropatia è risultato tipicamente cumulativo, aumentando ciclo dopo ciclo, sia nei pazienti giovani che negli anziani.
  • Peraltro, nei pazienti anziani la comparsa di neuropatia di grado maggiore o uguale a 2 è risultata più precoce rispetto ai giovani (Hazard Ratio 1.41; intervallo di confidenza al 95% 1.00 – 1.97; p = 0.049).
  • L’analisi dell’area sotto la curva della neuropatia, che tiene conto non solo del grado ma della durata della tossicità, ha evidenziato che nei pazienti con performance status 2 l’AUC risulta significativamente inferiore (in ragione di una più breve durata della terapia) rispeto ai pazienti con performance status 0 – 1 (punteggio medio inferiore di 1.30 punti nei PS2, intervallo di confidenza al 95% da −2.36 a −0.25, p = 0.02).

L’analisi condotta dagli autori statunitensi ci ricorda i limiti della classica presentazione delle tossicità basata sul solo grado più severo riportato da ciascun paziente in un qualunque momento del trattamento.

La descrizione delle tossicità del trattamento è fondamentale per l’informazione al paziente che riceverà quelle terapie nella pratica clinica, e quindi strumenti di questo tipo possono essere molto utili sia per la comprensione da parte del clinico quando legge i risultati della sperimentazione, sia per la successiva discussione con il paziente.

Nonostante siano trascorsi vari anni dalla pubblicazione iniziale del ToxT, sono ancora pochissime le pubblicazioni che riportano la tossicità con modalità diversa dalla semplice tabella di descrizione del grado peggiore.

Per certi aspetti, il limite imposto da molte riviste in termini di tabelle e figure non aiuta l’adozione di figure aggiuntive e tabelle aggiuntive, ma è anche vero che lo spazio praticamente illimitato disponibile come materiale supplementare alla pubblicazione dovrebbe annullare questo problema.

Lo studio impiegato nell’analisi qui commentata riguardava trattamenti chemioterapici, ma la diffusione di farmaci a bersaglio molecolare, somministrati in maniera continuativa fino a progressione di malattia, ha reso ancora più importante non limitare la descrizione della tossicità al solo grado peggiore, ma anche descriverne in maniera accurata l’andamento nel tempo.

Una descrizione più accurata delle tossicità nel tempo, insieme con l’impiego dei patient-reported outcomes, rappresentano presupposti per una migliore descrizione dell’impatto delle terapie e della loro reale tollerabilità.