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Tournée da superstar appena iniziata ed è già blockbuster
Era già tutto previsto. Blockbuster secondo FDA, uno due su NEJM e, naturalmente, anche su ONcotwITting. Parliamo di pembrolizumab.
Robert C, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]
L'ipilimumab è un anticorpo diretto contro la cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4), una molecola co-inibitore del sistema immunitario. Sulla base dei benefici dimostrati in termini di overall survival, ipilimumab è approvato per il trattamento del melanoma metastatico.
Il pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Legando il recettore PD-1 e bloccando l'interazione ligandi-recettore, il pembrolizumab libera dall'inibizione della risposta immune mediata dal pathway PD-1 e favorisce l'attività antitumorale del sistema immunitario.
Come il cugino nivolumab (altro anticorpo anti–PD-1) il pembrolizumab è approvato negli Stati Uniti per i pazienti progrediti dopo ipilimumab.
Lo studio KEYNOTE-006 mette a confronto l'inibizione di PD-1 (pembrolizumab) con il blocco di CTLA-4 (ipilimumab).
Disegno: studio randomizzato (1:1:1), controllato, di fase III.
Popolazione in studio: 834 pazienti con melanoma in stadio avanzato
Bracci di trattamento:
- pembrolizumab 10 mg/kg ogni due settimane
- pembrolizumab 10 mg/kg ogni tre settimane
- ipilimumab 3 mg/kg ogni tre settimane (4 dosi)
Endpoint primari: progression-free survival e overall survival.
Poichè i risultati sull'overall survival alla seconda interim analysis hanno incrociato il margine predefinito di efficacia, lo studio è stato interrotto per efficacia e i risultati sono stati resi noti.
Progression-free-survival a 6 mesi:
- 47.3% per pembrolizumab q14
- 46.4% per pembrolizumab q21
- 26.5% per ipilimumab
(hazard ratio per progressione: 0.58; P<0.001 per entrambi i regimi con pembrolizumab vs ipilimumab; 95%IC 0.46-0.72 e 0.47-0.72, rispettivamente).
Overall survival a un anno:
- 74.1% per pembrolizumab q14
- 68.4% per pembrolizumab q21
- 58.2% per ipilimumab
(hazard ratio per evento morte per pembrolizumab q14: 0.63; 95% IC, 0.47-0.83; P=0.0005; hazard ratio per pembrolizumab q21: 0.69; 95% IC, 0.52-0.90; P=0.0036).
Tasso di risposta:
- 33.7% per pembrolizumab q14
- 32.9% per pembrolizumab q21
- 11.9% per ipilimumab
(P<0.001 per entrambi i confronti).
Tossicità:
Il tasso di eventi avversi di grado 3-5 è risultato più basso con entrambi i regimi a base di pembrolizumab (13.3% e 10.1%) rispetto all'ipilimumab (19.9%).
Effetti collaterali di qualsiasi grado più comuni con il pembrolizumab:
- fatigue (20.9% nel gruppo q14 e 19.1% nel gruppo q21) diarrea (16.9% e 14.4%, rispettivamente)
- rash (14.7% e 13.4%, rispettivamente)
- prurito (14.4% e 14.1%, rispettivamente)
Effetti collaterali di qualsiasi grado più comuni con ipilimumab:
- prurito (25.4%)
- diarrea (22.7%)
- fatigue (15.2%)
- rash (14.5%)
Eventi avversi di interesse speciale per pembrolizumab:
- ipotiroidismo (10.1% nel gruppo q14 e 8.7% nel gruppo q21)
- ipertiroidismo (6.5% e 3.2%, rispettivamente)
- colite G3/G4 (1.4% e 2.5%, rispettivamente)
- epatite (1.1% e 1.8%, rispettivamente)
Eventi avversi di interesse speciale per ipilimumab:
- colite (8.2%)
- colite G3/G4 (7.0%)
- ipofisite G3/G4 (1.6%)
Ipotiroidismo e ipertiroidismo sono risultati più frequenti con il pembrolizumab, mentre colite e ipofisite con l'ipilimumab.
L'anticorpo anti-PD-1, pembrolizumab, si è rivelato più efficace dell'anti-CTLA-4, ipilimumab, nel trattamento del melanoma in stadio avanzato.
Il vantaggio è emerso sia in termini di progression-free survival che di overall survival:
- Riduzione relativa del rischio di progressione o morte del 42%
- Riduzione relativa del rischio di morte del 31-37%
