Miscellanea
Martedì, 16 Luglio 2019

Le promesse dei coniugati

A cura di Fabio Puglisi

Se sono immuno-coniugati, hanno promesso di agire essi stessi come agenti terapeutici e, al contempo, di condurre in sede tumorale altre terapie. In tal modo, si assiste a un potenziamento della target therapy che, talora, sembra funzionare anche quando il target è poco espresso.

Banerji U, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol 2019 [Epub ahead of print]

Il trastuzumab duocarmazina è un nuovo immuno-coniugato composto da trastuzumab legato covalentemente a un linker che, a sua volta, lega la duocarmicina. Le duocarmicine sono agenti che causano una alchilazione irreversibile del DNA. L’azione citotossica si esplica sia su cellule proliferanti che non-proliferanti attraverso l’alterazione dell’architettura degli acidi nucleici.

Uno studio first-in-human ne ha valutato sicurezza e attività in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato.


Disegno: fase 1 con due coorti (dose-escalation e dose-expansion).

  • La coorte di dose-escalation comprendeva pazienti di età ≥ 18 anni arruolati in 3 ospedali in Belgio, Olanda e Regno Unito.
    Criteria di eleggibilità: diagnosi di tumore solido localmente avanzato o metastatico con stato di HER2 variabile e malattia refrattaria al trattamento standard.
  • Una coorte separata per la fase di espansione è stata costituita con pazienti provenienti da 15 ospedali tra Belgio, Olanda, Spagna e Regno Unito. Alla coorte di dose-expansion hanno partecipato pazienti di età ≥ 18 anni con diagnosi di carcinoma mammario, gastrico, uroteliale ed endometriale caratterizzati per espressione immunoistochimica di HER2 pari almeno a 1+ e malattia misurabile in accordo ai criteri RECIST. 
  • Trattamento: il trastuzumab duocarmazina è stato somministrato per via endovenosa al giorno 1 di un ciclo di tre settimane. Nella fase di dose-escalation, le dosi testate sono andate da 0.3 mg/kg a 2.4 mg/kg (disegno 3 + 3) e il trattamento è proseguito fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
  • Obiettivi della fase di dose-escalation: sicurezza e definizione della dose raccomandata per la fase 2, da utilizzare nella fase di dose-expansion. 
  • Endpoint primario della fase di espansione: percentuale di pazienti con risposta obiettiva (completa o parziale), come valutato dall’investigatore.

Tra ottobre 2014 e aprile 2018, 39 pazienti sono stati arruolati e trattati nella fase di dose-escalation e 146 pazienti nella fase di dose-expansion.

Una tossicità dose-limitante (morte per polmonite) si è verificata alla dese più elevata tra quelle somministrate nella fase di dose-escalation (2.4 mg/kg). Un ulteriore decesso è occorso nella fase di dose-escalation (coorte a 1.5 mg/kg) a causa di una progressione di malattia, associata ad un decadimento delle condizioni generali.
Tossicità di grado 3-4 correlate al trattamento e riportate più di una volta nella fase di dose-escalation sono state la cheratite (n=3) e la fatigue (n=2).

Sulla base dei risultati acquisiti, la dose raccomandata per gli studi di fase 2 è stata definita in 1.2 mg/kg.


Nella fase di dose-expansion, eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 16 (11%) dei 146 pazienti, più comunemente reazioni infusionali (2 [1%]) e dispnea (2 [1%]). In generale, le tossicità di grado 1-4 più frequentemente riscontrate sono state la fatigue (48 [33%] dei 146 pazienti), la congiuntivite (45 [31%]), e l’occhio secco (45 [31%]). La maggior parte dei pazienti (104 [71%] su 146) ha avuto almeno un evento avverso oculare, con eventi di grado 3 riportati in 10 (7%) dei 146 pazienti. Nessun paziente è morto a causa di eventi avversi legati al trattamento mentre 4 pazienti sono deceduti per progressione di malattia, a causa di insufficienza epatica (n=1), emorragia grastrointestinale superiore (n=1), scompenso neurologico (n=1), insufficienza renale (n=1).

Fra le pazienti con diagnosi di carcinoma mammario, 16 (33%, 95% CI 20·4-48·4) su 48 con patologia HER2 positiva hanno ottenuto una risposta (tutte risposte parziali). Inoltre, 9 (28%, 95% CI 13.8-46.8) delle 32 pazienti con carcinoma mammario con bassa espressione di HER2 e HR+, e 6 (40%, 16.3-67.6) delle 15 pazienti con bassa espressione di HER2 e HR- hanno ottenuto una risposta (tutte risposte parziali). Risposte parziali sono state osservate anche in 1 (6%, 95% CI 0.2-30.2) dei 16 pazienti con carcinoma gastrico, in 4 (25%, 7.3-52.4) dei 16 pazienti con carcinoma uroteliale, e in 5 (39%, 13.9-68.4) delle 13 pazienti con carcinoma endometriale.

Il trattamento con trastuzumab duocarmazina ha mostrato una notevole attività clinica in pazienti altamente pre-trattati con carcinoma metastatico ed espressione di HER2, inclusi pazienti già trattati con trastuzumab emtansina e pazienti con patologia mammaria caratterizzata da bassa espressione di HER2. Il profilo di sicurezza è apparso maneggevole. Certamente un farmaco che suscita interesse per sviluppi futuri.