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Giovedì, 14 Luglio 2022

Leiomiosarcoma avanzato: quale è il contributo della trabectedina utilizzata in prima linea?

A cura di Giuseppe Aprile

In una patologia rara e aggressiva il trial randomizzato LSM-04 confronta in prima linea la terapia standard con doxorubicina single agent) alla combinazione della antraciclina con trabectedina. Semplice incrementalismo o un vero passo avanti nella terapia isototipo-specifica dei tumori maligni dei tessuti molli?


Patricia Pautier, Antoine Italiano, Sophie Piperno-Neumann, Christine Chevreau, Nicolas Penel, Nelly Firmin, Pascaline Boudou-Rouquette, François Bertucci, Corinne Balleyguier, Valérie Lebrun-Ly, Isabelle Ray-Coquard, Elsa Kalbacher, Aurélie Bardet, Emmanuelle Bompas, Olivier Collard, Nicolas Isambert, Cécile Guillemet, Maria Rios, Baptiste Archambaud, Florence Duffaud on behalf of the French Sarcoma Group. Doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin alone as first-line therapy for metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS-04): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2022, epub ahead of print Jul 11th 2022.

In una patologia infrequente, eterogenea nella clinica e nel make-up di biologia molecolare e con alta aggressività in fase metastatica, un quarto dei casi è rappresentato dai leiomiosarcomi, spesso ad insorgenza anatomica nell’apparato ginecologico. In questa patologia, lo standard di trattamento è rappresentato dalla chemioterapia antracicline-based, che tuttavia ha limitati risultati in termini di efficacia con una PFS mediana inferiore agli 8 mesi e una OS mediana limitata a 18-24 mesi. Negli ultimi anni, mentre alcune combinazioni hanno dimostrato un (limitato) vantaggio in PFS, la trabectedina ha acquisito evidenze in seconda linea dopo progressione ad antraciclina e upfront nei leiomiosarcomi uterini con una PFS di circa sei mesi e una OS mediana di poco superiore ai 2 anni.


Dopo la pubblicazione del trial LMS-02 che ha testato l’attività della combinazione di doxorubicina e trabectedina (Monk BJ, et al. Gynecol Oncol 2012), il French Sarcoma Group disegna il trial LMS-04, uno studio randomizzato che confronta testa a testa la combinazione upfront (doxo 60 mg/mq + trabectedina 1.1 mg/mq q21 per 6 cicli seguiti di mantenimento con sola trabectedina per massimo 12 mesi) vs la sola doxorubicina (75 mg/mq q21) con endpoint primario la PFS valutata da un review committee indipendente in cieco.

Erano eleggibili pazienti con leiomiosarcoma avanzato non resecabile o metastatico non precedentemente chemiotrattati e con ECOG PS 0-1. Endpoint secondari dello studio erano il disease control rate, il tasso di risposte, la sopravvivenza overall e la safety della combinazione.

In circa due anni (inizio 2017 – inizio 2019) sono stati arruolati 150 pazienti nel trial: 67 avevano un leiomiosarcoma uterino (45% dei pazienti arruolati) e 83 una neoplasia maligna dei tessuti molli non ginecologica. La sede più frequente delle metastasi erano i polmoni (70% dei casi), il fegato (30%) o l’osso (20% circa).


La randomizzazione era 1:1 e 74 pazienti sono stati allocati nel braccio sperimentale vs 76 in quello standard. I dati sono stati pubblicato dopo un follow-up mediano di circa tre anni.


Il trial ha raggiunto il suo endpoint primario con un netto vantaggio in PFS per il braccio di combinazione (median PFS 12.2 mesi vs 6.2 mesi, HR 0.41, 95%CI 0.29-0.58, p<0.001), sebbene questo vantaggio sia stato raggiunto con un marcato aumento della tossicità midollare (neutropenia G3-G4 80% vs 13%, anemia G3-G4 31% vs 5%, trombocitopenia G3-G4 45% vs 0%) e un incremento del 300% della chance di neutropenia febbrile (28% vs 9%). Nel braccio sperimentale 12 pazienti hanno discontinuato la terapia nella fase di induzione con doppietta (5 PD, 5 tossicità e 2 rifiuti) e 40 durante la fase di mantenimento con tarbectedina (tra questi, 23 progressioni, 10 tossicità).

Lo studio ha chiaramente raggiunto il suo endpoint primario con un netto vantaggio in PFS (sia nel valore mediano che in HR) e un vantaggio nel tasso di risposte RECIST (36% vs 13%), confermando in un setting di fase III prospettico randomizzato i risultati del precedente trial LMS-02.

Sebbene nessun trial randomizzato abbia definitivamente confermato la superiorità in efficacia della doppietta vs doxorubicina single-agent (il trial di fase III EORTC 62012 pubblicato quasi un decennio fa era formalmente negativo pur dimostrando un vantaggio in RR per il paziente con leiomiosarcoma avanzato), la successiva analisi propensity score matching EORTC - retrospettiva e senza revisione centralizzata in cieco - sembrava dare ragione al trattamento di combinazione.

Dello studio LMS-04 non sono tuttavia stati presentati i dati maturi in OS, necessari per dare il giusto peso alla nuova combinazione. Inoltre, mancherebbe un vero confronto head to head tra doxorubicina + trabectedina vs doxorubicina + dacarbazina, dove la seconda doppietta avrebbe il vantaggio ipotetico di un migliore profilo di tossicità.


Rimangono quindi quesiti aperti anche se la combinazione upfront si dimostra promettente in particolare nei pazienti giovani, con necessità di rapido tumor shrinkage e disposti a tollerare un incremento degli effetti collaterali ematologici.