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Miscellanea
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Libretto per il cammino sulla RETta via – parte prima
Irrompe sulla scena selpercatinib (già LOXO-292), potente inibitore selettivo di RET. I risultati del trial LIBRETTO-001 sono sorprendenti e definiscono il nuovo standard di cura per pazienti con tumore della RET mutato o positivi per il gene di fusione.
Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835.
Il gene RET (rearranged during transfection) codifica un TK receptor essenziale a molti processi biologici fisiologici e le sue alterazioni sono coinvolte in patologie benigne e maligne. Le mutazioni loss-of-function di RET sono associate a disordini congenito (es: malattia di Hirschsprung) mentre le mutazioni RET gain-of-function mutations o i riarrangiamenti/fusioni sono frequentemente driver di processi neoplastici (per approfondire il tema si consiglia la lettura di Belli C, et al. Clin Cancer Res 2020 e Subbiah V, et al. J Clin Oncol 2020).
Nei tumori midollari della tiroide la mutazione germline del gene RET (rearranged è molto spesso presente sia nelle forme ereditarie (MEN 2A e MEN2B) che nelle forme sporadiche. In queste rare neoplasie la mutazione di RET conferisce aggressività alla neoplasia e una maggiore probabilità di localizzazioni a distanza. Nel tumore non-midollare della tiroide, le fusioni di RET si riscontrano in una percentuale minore (solo il 10% delle forme ben differenziate, circa il 5% in quelle anaplastiche), soprattutto nei giovani adulti e in pazienti precedentemente irradiati sulla regione del collo.
Sia il trattamento della forma midollare che della istologia non-midollare in fase di iodioresistenza prevede il possibile utilizzo di inibitori multitarget: vandetanib e cabozantinib nel primo caso, lenvatinib e sorafenib nel secondo. Sebbene tra le chinasi inibite da questi agenti orali vi sia RET, il grado di inibizione non è completo – in effetti le molecole hanno un più spiccato effetto antiangiogenico - e i risultati a lungo termine sono potenzialmente limitati dal profilo di tossicità del trattamento.
Il trial di fase I-II appena pubblicato sulle prestigiose pagine della rivista nordamericana testa un nuovo e specifico inibitore di RET (selpercatinib, prima noto come LOXO-292). Il farmaco, con alta selettività e potente inibitore competitivo della tasca di legame con ATP, in base alla farmacocinetica è stato somministrato inizialmente alla dose di 20 mg in unica somministrazione diaria, per poi salire progressivamente fino a 240 mg bid. La parte riguardante lo studio di fase I. centrata sulla safety, consentiva la prosecuzione della terapia anche in caso di progressione radiologica qualora il paziente avesse un benmeficio clinico. Nello studio di fase II - il cui endpoint primario era il tasso di risposte valutato da una esperta commissione esterna e indipendente secondo criteri RECIST 1.1, i pazienti ricevevano una dose di 160 mg bid.
Le rivalutazioni radiologiche erano previste ogni 8 settimane durante il primo anno di terapia e quindi ogni 12 settimane; la valutazione biochimica prevedeva anche il dosaggio del CEA e della calcitonina sierica per definire la risposta. Gli autori consideravano lo studio positivo con un tasso di risposta di almeno il 40% nella popolazione intention-to-treat.
Gli endpoint secondari includevano la durata delle risposte, la PFS e la safety del trattamento.
Lo studio di fase I-II, condotto in open-label, ha arruolato 55 pazienti con tumore midollare RET-mutato già trattati con solo vandetanib (33%), solo cabozantinib (24%) o entrambi (44%) e 88 pazienti con tumore midollare RET-mutato non pretrattati. I pazienti avevavno un ECOG PS di 0-2. Le alterazioni di RET erano ottenute con appropriati test molecolari (NGS, FISH o PCR) nei laboratori locali, senza revisione e conferma centralizzata.
Come atteso, la mutazione più frequente di RET è stata la M918T; la fusione più spesso riscontrata è stata la CCDC6-RET (circa la metà dei casi).
Nella prima coorte il tasso di risposta è stato del 69% (95%CI 55-81) con una PFS a un anno del 82%. Nella seconda coorte il tasso di risposta è stato del 73% (95%CI 62-82) con una PFS a 12 mesi del 92%. In entrambi i gruppi il tasso di risposte complete è stato di circa il 10%.
Nei 19 pazienti con tumore tiroideo non-midollare e fusione di RET inclusi nello studio il tasso di risposta riportato è stato del 79% (95%CI 54-94) con un tasso di PFS a 12 mesi del 64%.
I risultati di attività della molecola, visiti nel waterfall plot pubblicato, sono molto di impatto.
Gli effetti collaterali di grado 3-4 più comuni sono stati ipertensione (1 paziente ogni 5), incremento delle transaminasi (1 paziente ogni 10), iponatriemia (1 paziente ogni 12) e diarrea (1 paziente ogni 20).
Sebbene il follow-up non sia particolarmente lungo e manchi una conferma centralizzata della specifica alterazione molecolare, i risultati dello studio LIBRETTO-001 definiscono un nuovo standard terapeutico per questa rara patologia quando si determina una alterazione di RET.
L’inibizione specifica ottenuta con selpercatinib ha aumentato notevolmente il tasso di risposta (negli studi randomizzati RR per i tumori midollari era 30% con cabozantinib e 45% con vandetanib, nello studio LIBRETTO oltre il 70%), ha limitato gli effetti collaterali (legati soprattutto all’inibizione di VEGFR2) e ha sostanzialmente annullato i fallimenti terapeutici connessi alla discontinuazione del trattamento per tossicità (meno del 2%).
Ma le sorprese dell’inibizione di RET non sono finite… stay tuned.
