Luci ed ombre dei “basket trials” nell’era dell'oncologia di precisione

Negli ultimi anni abbiamo assistito all’evoluzione della metodologia delle sperimentazioni cliniche in ambito oncologico, parallelamente allo sviluppo di farmaci a bersaglio molecolare. Da vari anni, si è introdotto il concetto di studi non più basati, nella selezione dei pazienti, sulla classica istologia del tumore (vale a dire sul suo organo di origine) ma sulla presenza di una specifica alterazione molecolare, anche in tipi diversi di tumori. Questo concetto che, circa 20 anni fa, nelle parole di Jaap Verweij appariva futuristico e azzardato, è stato concretamente applicato in numerosi studi negli ultimi anni.

Le mutazioni BRAFV600 sono riscontrate in numerosi tipi di tumori. In alcuni casi, come nel melanoma e più recentemente nel tumore del polmone, l’attività della combinazione dell’inibitore di BRAF dabrafenib e dell’inibitore di MEK1/2 trametinib è dimostrata, ed ha portato alla registrazione per l’impiego nella pratica clinica. In altri tumori, la reale predittività dell’alterazione molecolare sull’attività e l’efficacia della combinazione non è stata ancora dimostrata.

Lo studio NCI-MATCH nasce anni fa come un ambizioso progetto di “platform trial”, vale a dire di studio disegnato per testare, in parallelo, più trattamenti in base all’alterazione molecolare identificata allo screening dei pazienti. Questi studi, come è noto, sono volutamente disegnati per subire modifiche del disegno nel tempo, con l’apertura di nuovi bracci in base alla disponibilità di nuovi trattamenti, o la chiusura di bracci in caso di evidenza di insufficiente attività del trattamento.

Il “subprotocol H” (EAY131-H) dello studio NCI-MATCH era disegnato come studio a singolo braccio, in aperto. Obiettivo dello studio era quello di studiare l’attività della combinazione di dabrafenib e trametinib in tipi tumorali diversi da quelli nei quali tale combinazione era stata già precedentemente studiata. Di conseguenza, erano esclusi pazienti con melanoma, tumore della tiroide e tumore del colon-retto. I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule erano inizialmente eleggibili, ma successivamente alla dimostrazione di attività della combinazione in questa indicazione lo studio è stato emendato per escluderli.

I pazienti eleggibili hanno ricevuto dabrafenib alla dose di 150 mg due volte al giorno e trametinib alla dose di 2 mg al giorno, tutti i giorni, fino alla progressione di malattia o alla tossicità inaccettabile.

Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive (objective response rate, ORR), valutata centralmente.

Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la PFS a 6 mesi e la sopravvivenza globale.