Fast track per la pratica clinica: acido zoledronico ogni 3 mesi

Un coinvolgimento osseo si osserva in circa il 70% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico. In epoca pre-bifosfonati, la presenza di metastasi ossee era spesso causa di ospedalizzazione a seguito di eventi scheletrici (skeletal-related events: SRE), quali il dolore, l’ipercalcemia, la compressione midollare, le fratture.

Diversi studi randomizzati hanno dimostrato che i bifosfonati riducono l’incidenza di SRE.
Le linee guida ASCO e NCCN raccomandano quindi l’impiego di bifosfonati o di denosumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico alle ossa. In particolare, gli agenti consigliati sono i seguenti:
• denosumab 120 mg con somministrazione sottocutanea ogni 4 settimane
• acido zoledronico 4 mg con somministrazione endovenosa ogni 3-4 settimane
• pamidronato 90 mg con somministrazione endovenosa ogni 3-4 settimane

Un’attenzione particolare va posta ai potenziali effetti collaterali di bifosfonati e denosumab, quali nefrotossicità, fratture sottotrocanteriche, osteonecrosi mandibolare.
Proprio in ragione dei rischi legati all’impiego di tali farmaci, ci si è interrogati sulla relazione tra esposizione cumulativa ai bifosfonati e incidenza di effetti collaterali.

Pertanto, le domande chiave riguardo alla terapia con bifosfonati sono:

1. Per quanto tempo?
2. Con quale frequenza?

Quali sono gli studi che hanno cercato di rispondere a tali quesiti?

• Lo studio “Reform” ha arruolato 38 pazienti con carcinoma mammario metastatico alle ossa già trattate con almeno 3 dosi di pamidronato. La randomizzazione assegnava uno dei seguenti trattamenti: pamidronato ogni mese verso pamidronato ogni 3 mesi. Sebbene l'interpretazione dello studio richieda cautela per le piccole dimensioni, nessuna differenza è stata osservata in termini di SRE tra i due bracci di trattamento.
• Lo studio open-label ZOOM ha arruolato 425 pazienti con carcinoma mammario metastatico alle ossa già trattate con 12-15 dosi di acido zoledronico. La randomizzazione assegnava uno dei seguenti trattamenti: acido zoledronico ogni mese verso acido zoledronico ogni 3 mesi. Sebbene non siano state dimostrate differenze significative in termini di morbidità scheletrica, lo studio era sottodimensionato per dimostrare la non-inferiorità del trattamento effettuato ogni 3 mesi. Inoltre, il disegno open-label ha condizionato l’interpretazione dei risultati.
• Lo studio OPTIMIZE-2, con un disegno randomizzato di fase 3, placebo-controlled, ha arruolato 416 pazienti con carcinoma mammario metastatico alle ossa già trattate con almeno 9 dosi di zoledronato e/o pamidronato. La randomizzazione assegnava uno dei seguenti trattamenti: acido zoledronico ogni mese verso acido zoledronico ogni 3 mesi per un anno. L’endpoint dello studio è stato raggiunto. In particolare, l’impiego di acido zoledronico ogni 3 mesi è risultato non-inferiore all’impiego mensile in termini di prevenzione di SRE (differenza proporzionale tra i due gruppi −1.2%, p = .02).
  Lo studio ha il limite di essere stato disegnato sulla base dei tassi di SRE a un anno, dal momento che non erano ancora noti i tassi di SRE a due anni. Tuttavia, non appena sono stati ottenuti i dati dello studio ZOOM, è stata effettuata una nuova stima del campione e lo stesso è stato ridotto. Inoltre, lo studio era partito come placebo-controlled ma successivamente il disegno è stato modificato per difficoltà di arruolamento.

Lo studio riportato da ONcotwITting è il Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 70604. Si tratta di uno studio randomizzato che ha arruolato 1822 pazienti con carcinoma mammario metastatico, carcinoma prostatico metastatico e mieloma multiplo non precedentemente trattati con bifosfonati. La randomizzazione assegnava uno dei seguenti trattamenti: acido zoledronico ogni mese (N=911) verso acido zoledronico ogni 3 mesi (N=911) per due anni.
Endpoint primario: proporzione di pazienti con un SRE (frattura, compressione midollare, ricorso al trattamento radiante sull’osso, necessità di intervento chirurgico su osso) entro i due anni dalla randomizzazione. Il disegno dello studio prevedeva una differenza assoluta del 7% tra i due gruppi quale margine di non-inferiorità.
Endpoint secondari: proporzione di pazienti con almeno un SRE per tipo tumorale, dolore valutato mediante Brief Pain Inventory (range da 0-10), performance status ECOG, incidenza di osteonecrosi mandibolare, nefrotossicità, tasso di morbidità scheletrica (numero medio di SRE per anno), e, in un sottogruppo di 553 pazienti, soppressione del turnover osseo (valutata in base ai livelli di telopeptide C-terminale).