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Metro europeo per le terapie oncologiche: possiamo davvero stimare l'ampiezza del clinical benefit?
Si parla di clinical benefit, una misura del vantaggio che un nuovo farmaco porta ai pazienti in termini di efficacia, temperata dagli effetti collaterali. Ad oggi non esiste una scala di misura del clinical benefit. Gli autori, esperti internazionali in varie patologie, si propongono con un costrutto razionale ed una metodica validata di costruire uno strumento che misuri la magnitudine di questa entità.
Cherny NI, et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: The European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015, 30 May, epub ahead of print
Non va fatta confusione tra il valore di una terapia ed il suo beneficio.
Il valore è un concetto sociale, alla base del quale stanno analisi farmacoeconomiche di costo-efficacia. Il clinical benefit, invece, è un dato appunto clinico, nel quale l'efficacia di una terapia viene misurata con gli effetti collaterali della stessa con una valutazione beneficio/danno, ma senza tenere costo dei costi della stessa terapia. Mentre il valore di un nuovo trattamento varia da paese a paese (per un possibile scostamento dei costi), il clinical benefit puoò essere inteso come relativamente costante in Europa, e nella sua misura vanno considerati parametri diretti di efficacia (OS), parametri indiretti o surrogati (PFS per alcune patologie, TTP, RFS,...) e la qualità della vita.
Ad oggi non vi è una scala per misurare il clinical benefit. Per motivi comprensibilmente differenti, questa mancanza svantaggia tutti: pazienti, società e polici makers.
Per colmare questo gap ha lavorato un gruppo dell'ESMO, elaborando la ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale), con l'impegno di updatare l'elaborato con costanza. Obiettivo del lavoro era quello di dare un numero fiduciario ai trial randomizzati registrativi, valutando da un lato la variabilità dei limiti di confidenza al 95% dell'HR dello studio e comparandone il limite inferiore con soglie prespecificate e dall'altro confrontando la differenza assoluta in termini di outcome (tra i due bracci del trial) con un minimo vantaggio considerato rilevante comei beneficio.
I risultati del lavoro specificamente ideato per le neoplasie solide sono presentati con due form, uno di validitaà in setting adiuvante, dove il clinical benefit si misura considerando le vite potenzialmente salvate ed il secondo applicabile nella malattia in setting avanzato e non più guaribile.
Nel primo caso il giudizio è finalmente espresso con A, B o C, (dove A corrisponde al massimo clinical benefit); nel secondo in un punteggio che varia tra 1 e 5 (dove 5 corrisponde al massimo grado di clinical benefit). Il punteggio deriva da una combinazione di HR, median gain e percentuale di sopravvivenza a lungo termine in dipendenza della sopravvvenza mediana nel braccio di controllo.
I risultati, piuttosto complessi da leggere, sono tabellati per patologia, ma invitiamo i lettori a guardare le tabelle originali per una migliore comprensione.
Nella malattia polmonare avanzata, ad esempio, ESMO-MCBS di 4 lo ottengono varie terapie target (erlotinib, gefitinib, afatinib, crizotinib in setting specifici).
Nelle neoplasie mammarie avanzate il solo 5 eè assegnato al TDM-1 per i risultati dello studio Emilia, mentre viene ridimensionato il beneficio di bevacizumab, eribulina ed everolimus in combinazione ad esamestane (tutti con ESMO-MCBS di 2).
Nella patologia colorettale emergerebbe con maggiore convinzione il ruolo dell'EGFR inibitore in prima linea in paziente molecolarmente selezionato (ESMO-MCBS di 4) e limitato quello dei nuovi antiangiogenici che hanno trial clinici pubblicati in seconda linea (aflibercept e ramucirumab nei rial VELOUR e RAISE), con score 2.
Senza dubbio un passo avanti nella stima del clinical benefit.
Il lavoro, però, soffre di vari limiti: risulta concettualmente complesso, mantiene alcuni limiti di soggettività che si proponeva di superare (la significatività degli HR e del vantaggio mediano in sopravvivenza sono stati stabiliti da esperti, ma soggettivamente), soffre delle imperfezioni degli stessi trials clinici (mancato follow-up a lungo termine, crossover negli studi di fase III, unbalanced crossover...), può essere applicato solo alla ricerca comparativa, ma non al vantaggio ottenuto da uno studio a braccio singolo, non tiene conto del valore sociale del costo delle terapie (in effetti gli autori lo specificano all'inizio del paper). Difficile inoltre, almeno per me, intuirne l'utilizzo in clinica.
Aspettiamo con curiosità la risposta di oltreoceano....non perdetevi il numero del J Clin Oncol in uscita a fine giugno.
