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Giovedì, 07 Dicembre 2023

Mirvetuximab soravtansine: nuova terapia per donne con tumore dell'ovaio platino resistente

A cura di Giuseppe Aprile

Un antibody-drug conjugate first in class: il Mirvetuximab Soravtansine (amichevolmente chiamato MIRV) produce l'inibizione del recettore alfa per i folati nel tumore ovarico platino-resistente con elevata espressione del target. E impatta favorevolmente in termini di outcome se comparato alla chemioterapia. 

Sebbene la definizione di platino-resistenza sia cambiata negli anni e sia ora più complesso rispetto alla classica "progressione di malattia entro sei mesi dalla fine del trattamento platinum-based", il trattamento della patologia ovarico platino-resistente è un chiaro unmet need.

Usualmente in questa condizione alla paziente è consigliata una terapia antiblastica senza platinante (con o senza bevacizumab), che tuttavia raggiunge un tasso di risposte limitato ed un controllo di malattia insoddisfacente.

In questo contesto il trial randomizzato MIRASOL segue il fase II SORAYA e testa in uno studio prospettico randomizzato mirvetuximab soravtansine - un nuovo ADC che ha come target il recettore alfa per i folati - vs la chemioterapia. Lo studio di fase II (Matulonis UA et al, J Clin Oncol 2023) testava la terapia come agente singolo e dimostrava in pazienti pretrattate e selezionate per elevata espressione tumorale di FRalfa un tasso di risposta del 32%, una durata mediana della risposta di circa 7 mesi ed una sopravvivenza mediana di 15 mesi (con stima di un terzo delle pazienti vive a due anni). Sulla risultanza di questo trial il farmaco ha ricevuto approvazione FDA.

Il trial di fase III randomizzato MIRASOL confronta in aperto il trattamento con mirvetuximab soravtansine (MIRV) vs la terapia antiblastica scelta dall'investigatore (paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, topotecan) in pazienti con carcinoma sieroso dell'ovaio di alto grado platino resistente; endpoint primario era la PFS verificata dall'investigatore, fattori di stratificazione erano il numero di linee terapeutiche precedentemente ricevute e il trattamento antiblastico selezionato nel braccio standard.

Tutte le pazienti incluse nel trial dovevano avere una elevata espressione di FRalfa, definita come almeno il 75% delle cellule tumorali su biopsia ripetuta o materiale di archivio con espressione immunoistochimica 2+ o 3+, verificata utilizzando il VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx assay.

Sono state randomizzate 453 pazienti nei 250 centri che hanno partecipato al trial (227 nel braccio sperimentale con MIRV e 226 nel gruppo che riceveva la chemioterapia).

La PFS mediana è stata di 5.6 mesi vs 3.9 mesi a favore del braccio sperimentale (p<0.001), con un dato di vantaggio ancora migliore in termini di OS (OS mediana 16.4 mesi vs 12.7 mesi; HR 0.67; 95%CI, 0.50-0.89; p = 0.005).

Anche il tasso di risposte favoriva la terapia con MIRV (overall response rate 42.3% vs 15.9%, Odds Ratio 3.81; 95% CI 2.44-5.94; p<0.001), con il 5% vs 0% di risposte complete.

Interessante anche notare la buona tolleranza del trattamento sperimentale: durabnte il periodo di trattamento l'incidenza di effetti collaterali severi è stata inferiore nel braccio di pazienti assegnate al trattamento con MIRV (41.7% vs 54.1%) come anche è stato inferiore il tassi di eventi avversi che hanno condotto all'interruzione della terapia (9.2% vs 15.9%). Tra gli effetti collaterali specifici si segnalano disturbi oculari in quasi il 60% delle pazienti trattate (di grado 3 nel 15% - visione annebbiata nel 8%, cheratopatia nel 9%, sindrome dell'occhio secco nel 3%).

I dati di efficacia e tossicità del trial MIRASOL supportano il beneficio del trattamento con MIRV per pazienti con carcinoma ovarico platino-resistente pretrattato ed elevata espressione di FRalfa. La terapia innovativa - altamente desiderabile in una popolazione con prognosi sfavorevole - è stata già approvata da FDA. 

I risultati del trial MIRASOL sono in contraddizione con quelli di un precedente trial (FORWARD I, Moore KN, et al, Ann Oncol 2021) - che tuttavia utilizzava un differente criterio per determinare l'espressione del recettore target - nel quale non si dimostrava un vantaggio in PFS per mirvetuximab soravtansine vs chemioterapia standard.

Merita attenzione la frequente tossicità oculare del trattamento, sebbene reversibile all'interruzione della terapia nella maggior parte dei casi.