Neuregulin1: nuovo biomarker, nuova terapia.

Il 4 dicembre 2024, sulla base dei risultati ora pubblicati sul NEJM, la Food and Drug Administration statunitense ha concesso l'approvazione accelerata a zenocutuzumab-zbco per gli adulti con NSCLC o con adenocarcinoma pancreatico avanzato, non resecabile o metastatico, in presenza di una fusione genica di NRG1 e progressione di malattia durante o dopo una precedente terapia sistemica.

Negli ultimi anni, c'è stato un cambiamento significativo nella metodologia di sviluppo clinico per nuovi farmaci oncologici, in particolare quelli che mirano a biomarcatori rari. In vari casi l’approvazione è stata basata sui risultati di studi a braccio singolo. Questi studi, tuttavia, hanno la limitazione intrinseca di non consentire una quantificazione dell'efficacia incrementale.

Nella discussione del manoscritto, gli autori affermano che i risultati ottenuti con zenocutuzumab nei pazienti con NSCLC avanzato si confrontano favorevolmente con i risultati associati all'uso della terapia standard in questa popolazione. Ciò è probabilmente vero, poiché un tasso di risposta del 29%, con una buona durata della risposta, è ragionevolmente migliore di quanto potrebbe essere offerto a questi pazienti dopo il fallimento della terapia standard di prima linea. Lo stesso vale per i pazienti con adenocarcinoma del pancreas: gli autori affermano che il trattamento standard per il cancro al pancreas è associato a un'efficacia marginale dopo la chemioterapia di prima linea, ed effettivamente l'elevata percentuale di risposte osservate è superiore a quanto atteso da un'eventuale trattamento standard di seconda linea.

Da un lato, in presenza di un “unmet need”, un’elevata proporzione di risposte obiettive e altri endpoint surrogati possono essere accettabili per l'approvazione accelerata da parte delle agenzie regolatorie. D'altro canto, una definizione più completa del valore del trattamento dovrebbe basarsi su dati maturi di sopravvivenza, con i limiti dell’interpretazione di un braccio singolo.

Inoltre, in questo tipo di contesto clinico (pazienti con tumori a prognosi sfavorevole, già trattati), la qualità di vita è importante. I patient-reported outcomes non sono tra gli endpoint dello studio eNRGy: va detto che gli studi a braccio singolo non sono il contesto ideale per valutare QoL e PRO. Tuttavia, sarebbe fondamentale capire in che misura il trattamento è associato a un migliore controllo dei sintomi e quantificare l'equilibrio tra l'attività di zenocutuzumab e la sua tollerabilità.

Nel corso degli anni, abbiamo imparato che un ostacolo importante all'uso di farmaci a bersaglio molecolare nella pratica clinica non è solo la disponibilità del farmaco stesso, ma anche l'efficienza e l'accessibilità della fase diagnostica. Anche in contesti in cui il farmaco è disponibile, non è garantito che tutti i centri abbiano un percorso ottimale in atto per acquisire informazioni clinicamente utili per ogni paziente. Nel tumore del polmone, la caratterizzazione molecolare (idealmente utilizzando un ampio pannello di geni) è già parte integrante della diagnostica standard. Al contrario, questo non è ancora il caso del tumore del pancreas. Inoltre, in entrambi questi tipi di tumori, la quantità di tessuto disponibile per l'analisi è spesso ai limiti dell'adeguatezza.