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Miscellanea
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Non c’è 2 senza 3, e non dovrebbe esserci 3 senza 2
Quando viene avviata una sperimentazione di fase III per farmaci antitumorali in assenza di risultati provenienti da studi di fase II, qual è l’effetto sulla sopravvivenza? E, inoltre, esiste un'associazione tra la sponsorizzazione e la conduzione di studi clinici randomizzati di fase III nonostante studi di fase II negativi o assenti?
Addeo A, Weiss GJ, Gyawali B. Association of Industry and Academic Sponsorship With Negative Phase 3 Oncology Trials and Reported Outcomes on Participant Survival: A Pooled Analysis. JAMA Netw Open 2019;2(5):e193684.
È noto che soltanto il 3.4% dei farmaci antitumorali valutati negli studi di fase I completa le tappe di sviluppo e viene approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), con la maggior parte dei fallimenti osservati negli studi di fase III.
Un’analisi della letteratura (Lancet, Lancet Oncology, JAMA, JAMA Oncology e Journal of Clinical Oncology), condotta tra gennaio 2016 e giugno 2018, ha indagato la possibile associazione tra la sponsorizzazione e la conduzione di studi clinici randomizzati (cRCT) di fase III su farmaci antitumorali il cui esito è stato negativo, laddove mancavano prove sperimentali derivanti da studi di fase 2. Inoltre, è stato valutato l’effetto sulla sopravvivenza globale di pazienti assegnati al braccio sperimentale di tali studi di fase III.
Disegno dello studio: pooled analysis
Selezione degli studi:
- studi di fase III su farmaci antitumorali e il cui esito è stato negativo (assenza di miglioramento sull'endpoint primario);
- qualsiasi precedente studio di fase II sullo stesso farmaco, a supporto dello studio di fase III, senza limiti di data o di rivista scientifica.
Analisi: Associazione tra studi di fase III con esito negativo e le seguenti condizioni (assenza di studi di fase II, precedenti studi di fase II con esito negativo, precedenti studi di fase II con esito positivo). Le associazioni sono state valutate utilizzando il test esatto di Fisher. Gli hazard ratios cumulativi e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% per la sopravvivenza dei pazienti arruolati in questi studi di fase III negativi sono stati stimati utilizzando un modello a effetti casuali.
La pooled-analysis di 67 studi, per un totale di 64600 pazienti, ha rilevato che sia l'industria (sponsor in 42 studi, 63%) che il mondo accademico (sponsor in 25 studi, 37%) hanno condotto studi di fase III su farmaci antitumorali con esito negativo.
In particolare, non è stata trovata alcuna associazione tra prova di fase II negativa o non definita e la sponsorizzazione (industria verso accademia; valore di p > 0.99, Fisher exact test).
Uno studio di fase II non era disponibile per 28 di questi studi (42%). Di 29 studi (43%) con uno studio di fase II disponibile, 8 studi (28%) non avevano raggiunto l’obiettivo primario e, di questi, 5 erano sponsorizzati dall'industria.
Nessuna associazione è stata trovata tra la sponsorizzazione di una sperimentazione e la mancanza di un precedente studio di fase II con risultati positivi.
Inoltre, non è emersa alcuna associazione con la sopravvivenza (hazard ratio aggregato 0.99, IC 95%, 0.96-1.02), sebbene l’hazard ratio fosse maggiore di 1 per il 37% di tali studi.
Quando l'analisi è stata limitata ai 27 studi con un hazard ratio superiore a 1, l’hazard ratio aggregato per la sopravvivenza globale è risultato di 1.11 (IC 95% 1.06-1.16).
Oltre il 40% degli studi di fase III su farmaci oncologici il cui esito è stato negativo sono stati condotti senza uno studio di fase II a supporto.
Tali studi, pubblicati su riviste prestigiose del settore (Lancet, Lancet Oncology, JAMA, JAMA Oncology, JCO) sono stati sponsorizzati sia dal mondo accademico che dall'industria.
La conduzione di studi di fase III senza supporto di prove sperimentali derivanti dalla fase II rischia di causare perdita di risorse a causa di fallimenti “annunciati” di cui non si è tenuto conto.
Inoltre, non si possono escludere effetti deleteri sulla sopravvivenza dei pazienti.
Enti regolatori e comitati etici dovrebbero adottare misure proattive per scoraggiare la conduzione di studi di fase III in assenza di una base promettente derivante dai risultati di studi di fase II, nell'interesse di proteggere pazienti e risorse destinate alla ricerca.
