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NRAS mutato è un possibile target terapeutico? Pubblicati i dati del naporafenib nel melanoma
Le mutazioni di NRAS distinguono il 20% dei melanomi e producono un effetto oncogeno bloccando la GTPasi in una attivazione costitutiva che stimola le pathway di PI3K-AKT-mTOR e quella di MEK-ERK. Ora esiste un nuovo farmaco target (naporafenib) che in combinazione a trametinib dimostra una interessante attività antitumorale.
de Braud F, et al. Initial Evidence for the Efficacy of Naporafenib in Combination With Trametinib in NRAS-Mutant Melanoma: Results From the Expansion Arm of a Phase Ib, Open-Label Study. J Clin Oncol. 2023 Mar 22:JCO2202018. doi: 10.1200/JCO.22.02018. Epub ahead of print.
Non vi è uno standard terapeutico per il melanoma con mutazione di NRAS e non esistono attualmente inibitori specifici di questo gene utilizzati nella pratica clinica.
Le mutazioni di NRAS, tuttavia, sono riportate nel 15-20% dei melanomi avanzati dove tali alterazioni geniche sono particolarmente rappresentate nel codone 61 (Q61R, Q61L, Q61K) che annovera circa l'80% di tutte le alterazioni. La mutazione di NRAS causa un'attivazione costitutiva della piccola GTP-asi intracellulare, che a sua volta attiva vie di segnale a cascata portando alla crescita cellulare tramite differenti pathways. Gli studi preclinici e gli early clinical trials che stanno studiando la possibilità di inibire NRAS suggeriscono tuttavia una inibizione combinata per evitare effetto rebound a monte della via di segnale.
Lo studio recentemente pubblicato sul J Clin Oncol è un trial di fase IB con una fase di escalation/expansion che mira a testare la safety, la tollerabilità e a determinare la preliminare attività del composto LXH254 (naporafenib) in combinazione a trametinib in pazienti con NSCLC con mutazione di KRAS o BRAF (escalation arm) e in pazienti con melanoma avanzato NRAS mutato (escalation e expansion arms).
Nella fase di escalation sono stati arruolati 36 pazienti (30 pazienti con malattia polmonare e 6 pazienti con melanoma).
Sei pazienti hanno riportato una tossicità dose-limitante di grado 3 o superiore (2 dermatiti acneiformi, 2 rash maculopapulare, 1 incremento di lipasi sierica e 1 sindrome di Stevem-Johnson) consigliando dosi di naporafenib 200 mg bid + trametinib 1 mg/die ovvero naporafenib 400 mg bid + trametinib 0,5 mg/die nella fase di espansione.
Nella fase di espansione - riguardante esclusivamente 30 pazienti con melanoma NRAS mutato - si è registrata soprattutto tossicità cutanea, gastrointestinale e incremento del CPK. Il tasso di risposte obiettive è stato del 47% (95%CI 21.3-73.4) a cui si aggiunge un 33% di casi con stabilità di malattia, la durata mediana della risposta di quasi 4 mesi e la PFS mediana di 5.5 mesi; i dati preliminari di attività sembrano essere migliori con la schedula di naporafenib 200 mg bid + trametinib 1 mg/die.
Lo studio di fase IB ha dimostrato una discreta safety ed una preliminare attività della combinazione in pazienti con melanoma NRAS mutato.
La combinazione trametinib e naporafenib - inibitore competitivo di ATP per BRAF e CRAF - merita di essere ulteriormente sviluppato sia nei melanomi con specifica mutazione di BRAF che, probabilmente, in altre patologie dove la alterazione molecolare di NRAS può giocare un importante ruolo patogenetico. Certamente, almeno nel melanoma, sarà comunque importante il paragone di efficacia con l'immunoterapia.
