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Miscellanea
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Number Needed to Treat per descrivere il beneficio della targeted therapy nel carcinoma ovarico
Il number needed to treat (NTT) è definito come il numero da pazienti da trattare per prevenire un evento di outcome, quale la progressione di malattia o la morte. È una modalità alternativa di esprimere il beneficio assoluto di un trattamento secondo quanto emerso dai trial clinici randomizzati. Uno studio ha calcolato il NNT in studi condotti su pazienti con carcinoma ovarico trattate con targeted therapy (bevacizumab o inibitori di PARP).
Bartoletti M, Pignata S, Lorusso D, Perrone F, Zara D, Puglisi F. Number Needed to Treat in Trials of Targeted Therapies for Advanced Ovarian Cancer. JAMA Netw Open 2022;5(12):e2245077.
Una analisi comparativa ha analizzato l’NNT per progression-free survival (PFS) calcolando l’inverso della differenza assoluta della PFS a 12 mesi tra braccio sperimentale e braccio di controllo dei 5 studi pilota condotti in pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico tra il 2011 e il 2022 (ICON7, SOLO1, PRIMA, PAOLA-1 e ATHENA MONO).
Per la stima della sopravvivenza sono state utilizzate le curve di Kaplan-Meier. Il calcolo dell’NNT, approssimato al numero intero più vicino, è stato effettuato in relazione allo stato della ricombinazione omologa (deficient [HRD] o proficient [HRP]) e allo stato di BRCA, laddove disponibili. A valori di NNT più bassi corrisponde un maggiore beneficio assoluto dalla terapia. Gli intervalli di confidenza al 95% sono stati utilizzati come misura di incertezza del risultato.
ICON 7 (Perren et al, 2011)
- Trattamento: Bevacizumab vs placebo
- NNT e PFS a 12 mesi (intera casistica, braccio sperimentale vs controllo): 7 (5-10)/80% vs 65%
- NNT e PFS a 12 mesi (mutazione BRCA): non disponibile
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRD): non disponibile
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRP): non disponibile
- Follow-up mediano: 19.4 mesi
SOLO1 (Banerjee et al, 2021)
- Trattamento: Olaparib vs placebo
- NNT e PFS a 12 mesi (intera casistica, braccio sperimentale vs controllo): non disponibile
- NNT e PFS a 12 mesi (mutazione BRCA): 3 (2-4)/88% vs 51%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRD): non disponibile
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRP): non disponibile
- Follow-up mediano: 40.7 (34.9-42.9) mesi; 4.8 (2.8-5.3) anni
PRIMA (González-Martín et al, 2019)
- Trattamento: Niraparib vs placebo
- NNT e PFS a 12 mesi (intera casistica, braccio sperimentale vs controllo): 6 (4-11)/53% vs 35%
- NNT e PFS a 12 mesi (mutazione BRCA): 3 (non disponibile)/75% vs 44%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRD): 3 (non disponibile)/66% vs 37%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRP): 8 (non disponibile)/33% vs 20%
- Follow-up mediano: 13.8 (1-28) mesi
PAOLA-1 (Ray-Coquard et al, 2019)
- Trattamento: Olaparib + bevacizumab vs bevacizumab
- NNT e PFS a 12 mesi (intera casistica, braccio sperimentale vs controllo): 8 (5-19)/78% vs 66%
- NNT e PFS a 12 mesi (mutazione BRCA): 6 (3-13)/93% vs 75%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRD): 7 (3-204)/83% vs 68%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRP): mancata dimostrazione di beneficio
- Follow-up mediano: 22.9 (18.0-27.7) mesi
ATHENA MONO (Monk et al, 2022)
- Trattamento: Rucaparib vs placebo
- NNT e PFS a 12 mesi (intera casistica, braccio sperimentale vs controllo): 5 (3-12)/61% vs 42%
- NNT e PFS a 12 mesi (mutazione BRCA): 3 (2-14)/81% vs 52%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRD): 5 (2-58)/65% vs 44%
- NNT e PFS a 12 mesi (stato HRP): 7 (3-52)/50% vs 36%
- Follow-up mediano: 26.1 (24-27.7) mesi
Nello studio ICON7, l’NNT per l’intera casistica è risultato pari a 7 (95%CI, 5-10), a fronte di un hazard ratio (HR) di 0.81 (95%CI, 0.70-0.94) all’analisi primaria (19.4 mesi di follow-up).
Nel SOLO1, l’NNT è risultato pari a 3 (95%CI, 2-4) sia nella prima (40.7 mesi) che nella seconda (4.8 anni) analisi, con un HR di 0.30 (95%CI, 0.23-0.41).
Nello studio PRIMA, l’NNT è risultato pari a 6 (95%CI, 4-11) nell’intera casistica e pari a 3 nelle pazienti con mutazione di BRCA1/2.
Nel PAOLA-1, olaparib l’NNT è risultato pari a 8 (95%CI, 5-19) in tutte le partecipanti e pari a 6 (95%CI, 3-13) nelle pazienti con mutazione di BRCA1/2.
Nell’ATHENA MONO, l’NNT è risultato pari a 5 (95%CI, 3-12) in tutte le partecipanti e pari a 3 (95%CI, 2-14) nelle pazienti con mutazione di BRCA1/2.
Inoltre, nel PRIMA e nell’ATHENA MONO, dove è emerso un vantaggio statisticamente significati in PFS fra le pazienti con stato HRP, l’NNT è risultato pari a 8 con un HR di 0.68 (95%CI, 0.49-0.94) per il niraparib e pari a 7 (95%CI, 3-52) con un HR di 0.65 (95%CI, 0.45-0.95) per il rucaparib.
L’entità del beneficio dalle targeted therapies in pazienti con carcinoma ovarico è decisamente influenzata dallo stato dei biomarcatori.
Le pazienti con mutazione di BRCA beneficiano maggiormente dagli inibitori di PARPi, mentre l’aggiunta del bevacizumab non produce beneficio aggiuntivo.
Una terapia con inibitori di PARP è raccomandata anche in pazienti con stato HRD, come evidenziato dal chiaro beneficio in PFS. In tale contesto, la decisione se aggiungere il bevacizumab al PARP-inibitore dovrebbe tener conto degli effetti collaterali potenziali, delle controindicazioni, delle politiche di rimborso, e dei programmi di strategia terapeutica dopo la progressione.
Nelle pazienti con stato HRP, vi è evidenza crescente a supporto dei PARP-inibitori, a indicare la verosimile presenza di meccanismi d’azione che vanno oltre la letalità sintetica.
L’analisi, essendo un confronto tra trial, richiede cautela nell’interpretazione dei dati in considerazione delle differenze tra i diversi studi in termini di popolazioni e di lunghezza del follow-up.
Va anche ribadito come la PFS non abbia ottenuto una validazione quale endpoint surrogato della sopravvivenza globale (almeno a livello di trial level e prima della introduzione delle terapie a bersaglio molecolare).
In particolare, nel setting della recidiva di malattia, il niraparib come mantenimento e il rucaparib come terapia attiva hanno fallito nel dimostrare un beneficio in sopravvivenza globale.
