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Oltre il bersaglio: l'effetto "abscopal" della radioterapia
Molti casi pubblicati in letteratura descrivono l'effetto "abscopal", ovvero la riduzione di lesioni tumorali distanti da quella irradiata: ora uno studio di fase II ne ha fatto l'endpoint primario, con risultati intriganti...
Encouse B Golden, Arpit Chhabra, Abraham Chachoua, Sylvia Adams, Martin Donach, Maria Fenton-Kerimian, Kent Friedman, Fabio Ponzo, James S Babb, Judith Goldberg, Sandra Demaria, Silvia C Formenti, Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial, The Lancet Oncology, Available online 18 June 2015
La parola "abscopal" deriva dai termini latini "ab" e "scopus", cioè "fuori dal bersaglio": tale termine sta ad indicare la riduzione di dimensioni di una lesione tumorale distinta (e distante) rispetto a quelle bersaglio della radioterapia. Tale fenomeno è stato generalmente attribuito ad una risposta immunitaria stimolata dall'effetto della radioterapia sulle cellule tumorali irradiate, e che potrebbe agire anche nei confronti delle cellule tumorali non direttamente irradiate.
L'effetto "abscopal" è stato descritto in molti "case reports" in letteratura, in pazienti sottoposti a radioterapia per diversi tipi di tumori solidi, ma lo studio pubblicato su Lancet Oncology ha scelto tale tipo di risposta come endpoint primario.
Lo studio, disegnato come studio di fase II a due stadi, prevedeva l'inserimento di pazienti con vari tipi di tumore solido, con almeno 3 lesioni metastatiche, in progressione oppure stabilità di malattia dopo un trattamento antitumorale con chemioterapia o con terapia ormonale. Il protocollo prevedeva la prosecuzione del trattamento sistemico, insieme con la radioterapia su un sito metastatico (35 Gy in 10 frazioni), con la somministrazione concomitante di GM-CSF (125 mcg/m2, sottocute, per 15 giorni, iniziando in corrispondenza della seconda settimana di radioterapia). Il protocollo prevedeva poi l'irradiazione, con la medesima schedula, di un secondo sito metastatico.
Endpoint primario dello studio era la risposta "abscopal" su un sito non direttamente bersaglio della radioterapia. Il disegno a 2 stadi secondo Simon prevedeva l'interruzione precoce dello studio se non si fosse registrata almeno 1 risposta nei primi 10 pazienti. In caso contrario, il protocollo prevedeva l'inserimento di ulteriori 19 pazienti.
In totale, lo studio ha visto l'inserimento e il trattamento di 41 pazienti (12 in più rispetto al numero inizialmente previsto dal disegno di Simon). L'aggiunta di 12 pazienti è stata consentita da 2 emendamenti, essenzialmente per aumentare il numero di casi studiati dal punto di vista immunologico.
Il primo stadio era stato superato positivamente, in quanto nei primi 10 pazienti erano state registrate ben 4 risposte "abscopal".
In totale, sono state registrate risposte "abscopal" in 8 dei primi 29 pazienti, e in 11 dei 41 pazienti totali (corrispondenti ad una proporzione del 27%). Nel dettaglio, le risposte sono state descritte in 4 pazienti con tumore del polmone, 5 con tumore della mammella e 2 pazienti con tumore del timo.
In 2 casi (entrambi con tumore del polmone) la risposta osservata sulla lesione a distanza è stata completa, mentre è stata riportata una risposta parziale in tutti gli altri 9 casi.
Come riportato dagli autori dello studio, in letteratura sono noti numerosi casi di risposta abscopal in pazienti trattati con radioterapia, e anche numerosi studi condotti con la somministrazione di GM-CSF con l'obiettivo di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle lesioni tumorali.
Questo studio di fase II ha il merito di studiare in maniera prospettica il fenomeno, producendo un'evidenza intrigante sulla possibilità di "sfruttare" il danno indotto dalla radioterapia per attivare il sistema immunitario, opportunamente "stimolato" nei confronti delle cellule tumorali.
Lo studio, come riconosciuto dagli stessi autori, presenta numerosi punti deboli: il protocollo prevedeva comunque la continuazione del trattamento sistemico e, sebbene quest'ultimo non avesse prodotto una risposta obiettiva prima dell'inserimento nello studio, non è possibile escludere un contributo del trattamento sistemico alla risposta obiettiva. Inoltre, lo studio prevedeva la somministrazione del GM-CSF, essendo stato disegnato oltre 10 anni fa: l'accrual è durato 10 anni, tra il 2003 ed il 2012.
In conclusione, condividiamo la scelta di Lancet Oncology di pubblicare questo studio, in quanto rappresenta una "proof-of-principle". Esso, tuttavia, non è che un primo passo, del tutto preliminare, del tentativo di potenziare (mediante la radioterapia e l'impiego di un farmaco immunostimolante) la risposta immunitaria nei confronti del tumore.
