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PARP Fiction
Un quinto dei carcinoma del pancreas hanno una mutazione del sistema del riparo del DNA e possono beneficiare da alchilanti e PARP-inibitori. Ma la comparsa di una mutazione acquisita su BRCA2 potrebbe revertire la situazione ecausare resistenza ai trattamenti. Un colpo di scena alla Quentin Tarantino.
Pishvaian MJ, et al. BRCA2 secondary mutation-mediated resistance to platinum and PARP inhibitor-based therapy im pancreatic cancer. Br J Cancer 2017; epub March 14th
Una serie di dati suggerisce in modo coerente che una quota dei carcinoma del pancreas abbiano dei difetti nei meccanissmi di riparo del DNA e nei geni coinvolti nelle homologous recombination pathways (BRCA1 e BRCA2) e per tale motivo possano beneficiare in modo significativo dal trattamento con farmaci alchilanti o con inibitori della poly ADP-ribosio polimerasi (PARP).
Mentre la alterazione di BRCA si risscontra in circa 1 paziente ogni 20 (5-7%), la condizione di BRCAness è più frequente, stimata in circa un quinto dei pazienti con amalattia avanzata.
Nella short communication prubblicata sul Br J Cancer, gli autori presentano un caso clinico paradigmatico nel quale una mutazione acquisita di BRCA2 capovolge la situazione molecolare facendo riacquisire capacità di riparo e vanificando quindi il trattamento con PARP-inibitori. Per la natura della pubblicazione non esiste un disegno statistico.
Inizialmente, la paziente di 63 anni era diagnosticata di adenocarcinoma pancreatico con mutazione di BRCA2 (delezione 6714 su BRCA2).
Dopu una breve terapia preoperatoria sperimentale (con un vaccino) la paziente è stata indirizzata a chirurgia che ha però documentato una importante estensione locoregionale ed epatica di malattia, non prima nota. La paziente, quindi, è stata avviata a terapia con FOLFOX e veliparib (PARP-inibitore somministrato alla dose orale di 200 mg bid per 7 gg ogni 12), ottenendo una ottima risposta durata per 12 mesi.
Al momento della progressione (regione pancreatica, ma risposta completa sul fegato) è stata eseguita una seconda espolorazione chirurgica con campionamento istologico che ha rivelato comparsa di una nuova mutazione somatica su BRCA2 (una delezione di 26 basi localizzata 13 basi sopra alla delezione germline di 4 basi inizialmente documentata nello stesso allele).
Sebbene la paziente sia stata successivamente trattata con olaparib (un altro PARP-inibitore), la malattia era chiaramente resistente al farmaco.
Gli esperimenti preclinici (Sakai W, et al. Nature 2008; Edwards SL, et al. Nature 2008) avevano già anticipato la possibilità di mutazioni secondarie su BRCA come meccanismo di resistenza e gli studi condotti nella patologia ovarica confermavano questa ipotesi biologica (Norquist B, et al. J Clin Oncol 2011; Patch AM, et al. Nature 2015).
Lo studio molecolare di Waddell (Nature 2015) dimostrava che tra gli adenocarcinoma pancreatici il sottotipo molecolare instabile avesse una alta frequenza di mutazioni di BRCA e la presenza di deleterious mutations nei geni di questa pathway.
Il report ora pubblicato è la prima evidenza che conferma lo stesso meccanismo di resistenza nella patologia pancreatica.
Approfondire l'impatto di BRCA 1 e 2, PALB2, BRCAness nella patologia pancreatica; confermare la differente importanza delle mutazioni somatiche o germinali; stabilire dell'uso ottimale dell'inibitore di PARP; studiare il miglior trattamnento alla progressione saranno i possibili sequel della affascinante storia.
