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Ponsegromab: trattamento attivo contro la cachessia
La cachessia nel paziente neoplastico porta a riduzione della massa muscolare, calo ponderale, riduzione della qualità di vita, peggiore tolleranza ai trattamenti, con peggioramento dell'outcome e della qualità di vita. Uno studio internazionale di fase II randomizzato testa in questi pazienti l'inibitore della citochina GDF-15.
Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024 Sep 14.
Molti dei pazienti oncologici soffrono nelle fasi terminali della malattia (ma non solo) di cachessia cancro-correlata, una complessa sindrome metabolica ancora non completamente compresa nella biologia sottostante, che causa riduzione progressiva della massa magra, riduzione del peso corporeo di almeno il 5% (o del 2% in pazienti con sarcopenia o BMI <20), ridotta tolleranza ai trattamenti oncologici, maggiore probabilità di tossicità severe, peggioramento della qualità di vita e aumentato rischio di morte. Inoltre, il paziente cachettico ha un rischio di ricovero da 2 a 4 volte superiore e un maggiore rischio infettivo, aumentando i costi per l'assistenza del sistema sanitario nazionale.
Il trattamento medico di questa condizione si basa sostanzialmente sulle terapie di supporto che nella parte farmacologica prevedono la possibilità di utilzzare cortisonici, olanzapina a basse dosi o anamorelina. Tuttavia, le evidenze sull'uso di questi farmaci sono al momento limitate.
Tra i meccanismi patogenetici della sindrome anoressia-cachessia vi è l'incremento di alcune citochine, quali IL-6 e GDF15. Livelli elevati di GDF-15 nel plasma, legati allo stress, sono stati correlati alla progressione della cachessia sia in modelli animali che in pazienti oncologici. Studi preclinici hanno anche dimostrato che l'inibizione di GDF-15 inverte la tendenza al calo ponderale ed alla perdita di massa muscolare in modelli animali; l'aumento di GDF-15 è inoltre un fattore prognostico negativo in pazienti con carcinoma colorettale, NSCLC e patologia ovarica.
Gli investigatori hanno disegnato un trial di fase II internazionale, nel quale pazienti con cachessia cancro-correlata e livelli plasmatici elevati fi GDF-15 ((≥1500 pg per millilitro) erano randomizzati a ricevere placebo ovvero ponsegromab a tre diversi dosaggi (100, 200 o 400 mg) in tre dosi somministrate sottocute ogni 4 settimane.
Endpoint primario della sperimentazione era la modifica ponderale a 12 settimane; endpoint secondari erano la misura dell'appetito e dei sintomi correlati alla cachessia, oltre alla misura dell'attività fisica e alla safety del prodotto.
Sono stati randomizzati 187 pazienti con patologia neoplastica polmonare (40%), pancreatica (30%) o colorettale (30%), con larga prevalenza di pazienti con malatttia in stadio localmente avanzato o metastatico.
Dopo 12 settimane di terapia i pazienti in trattamento con ponsegromab riportavano un significativamente maggiore incremento ponderale rispetto a quelli del gruppo placebo (differneza media tra gruppi); la crescita ponderale aumentava con l'aumentare della dose ricevuta: +1.22 kg (95% credible interval, 0.37-2.25) nel gruppo trattato con ponsegromab a 100 mg, +1.92 Kg (95% credible interval, 0.92-2.97) nel gruppo dei 200 mg, + 2.81 Kg (95% credible interval, 1.55-4.08) in quello dei 400 mg.
Il gruppo trattato alla dose di 400 mg, inoltre, riportava un significativo aumento dell'appetito, della possibilità di performance fisica non sedentaria (misurate con FAACT-ACS and FAACT-5IASS) e della misurazione in TC della massa muscolare lombare rispetto a quello trattato con placebo.
Il trattamento con ponsegromab si è dimostrato superiore al placebo indipendentemente dalla patologia, dal BMI basale (superiore o inferiore a 20), dal rapporto PCR/albumina e dal performance status ECOG.
Da segnalare che sebbene non vi fosse un significativo aumento delle tossicità nei pazienti randomizzati al trattamento attivo (anzi, vi era una riduzione di nausea e vomito), un paziente su 4 interrompeva il trattamento prima delle 12 settimane e circa il 10% moriva prima del completamento della terapia, dati in linea con quanto atteso nei trial condotti in questo setting.
Studio certamente interessante, presentato ad ESMO 2024 e simultaneamente pubblicato sul N Engl J Med.
Il ponsegromab, superiore al placebo nel facilitare l'aumento ponderale a 12 settimane e nelle manifestazioni cliniche del paziente con perdita di massa magra, aumenta l'armamentario terapeutico dei farmaci promettenti contro la cachessia nel paziente neoplastico.
Lo studio non cambia immediatamente la pratica clinica (il farmaco non è disponibile), ma conferma il ruolo del GDF-15 nella genesi della cachessia e offre alcuni spunti di riflessione riguardo alla possibilità di associare l'inibitore citochinico ai trattamenti medici ad oggi utilzzati oltre a quella di testare l'anticorpo nella cachessia sviluppata in altre neoplasie o in condizioni in cui la sindrome si presenta in malattie non oncologiche.
