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Miscellanea
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Opporre resistenza alla resistenza: efficacia della strategia di coppia
Inibizione di BRAF e inibizione di MEK nel trattamento del melanoma avanzato con mutazione V600 di BRAF: cresce l'evidenza a supporto della combinazione. Dopo l'esordio della coppia "dabrafenib/trametinib", è la volta di "vemurafenib/cobimetinib".
Larkin J, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014 [Epub ahead of print]
In pazienti con melanoma avanzato BRAF mutato, la progressione dopo una fase iniziale di risposta è un evento comune in corso di terapia con inibitore di BRAF (resistenza acquisita). La progression free survival mediana è stimata intorno ai 6-7 mesi.
E' stato ipotizzato che l'inibizione combinata di BRAF e MEK possa migliorare la prognosi di pazienti con melanoma BRAF mutato grazie alla potenzialità di prevenire o di posporre l'insorgenza di fenomeni di resistenza al solo inibitore di BRAF.
Uno studio randomizzato di fase III, placebo controlled, ha valutato la combinazione di vemurafenib (inibitore di BRAF) con cobimetinib (inibitore di MEK) rispetto alla sola inibizione di BRAF (braccio vemurafenib + placebo).
Popolazione in studio: 495 pazienti con diagnosi di melanoma avanzato (stadio IIIC o IV), in presenza di mutazione V600 di BRAF documentata mediante il test Cobas 4800 V600, Roche Molecular System.
Bracci di trattamento:
- Vemurafenib 960 mg per os, due volte al giorno + placebo (braccio di controllo, N = 248)
- Vemurafenib 960 mg per os, due volte al giorno + cobimetinib 60 mg per os, una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da una settimana di pausa (braccio sperimentale, N = 247)
Endpoint primario dello studio: progression-free survival valutata dallo sperimentatore.
Un vantaggio statisticamente significativo in progression-free survival è stato osservato con la terapia di combinazione (vemurafenib + cobimetinib) rispetto alla monoterapia (vemurafenib + placebo): 9.9 vs 6.2 mesi (hazard ratio: 0.51; 95% IC 0.39-0.68; P<0.001). Parimenti, il tasso di risposte obiettive è risultato maggiore con la doppia inibizione (68% vs 45%, P<0.001). Un'analisi ad interim ha mostrato un tasso di sopravvivenza (overall survival) a 9 mesi dell'81% (95% IC 75-87) per il braccio di combinazione e del 73% (95% IC, 65-80) per il braccio di controllo. In termini di tossicità, con la combinazione di vemurafenib e cobimetinib è stata riportata una maggiore incidenza di eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 (65% vs. 59%), sebbene la differenza non sia risultata statisticamente significativa. Di interesse, il minor numero di carcinomi cutanei osservati con la combinazione (11% vs 2%).
L'inibizione concomitante di BRAF e MEK, rispettivamente con vemurafenib e cobimetinib ha prodotto un incremento significativo della progression-free survival in pazienti con melanoma metastatico BRAF V600-mutato.
La combinazione è gravata da una maggiore tossicità, generalmente di grado 1 o 2. Tra gli effetti di classe, specifici degli inibitori di MEK, l'elevazione asintomatica di creatinchinasi (osservata nel 30% dei pazienti trattati) e la retinopatia transitoria (per lo più reversibile senza trattamento o dopo riduzione/sospensione del cobimetinib).
