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Primi passi nell’era dei farmaci agnostici...
L’anno scorso commentammo su Oncotwitting il risultato, pubblicato sul NEJM, ottenuto nei primi 55 pazienti trattati con l’inibitore di TRK larotrectinib. Ora è disponibile il dato aggiornato su 159 pazienti, che ne conferma l’elevata attività.
Hong DS, DuBois SG, Kummar S, Farago AF, Albert CM, Rohrberg KS, van Tilburg CM, Nagasubramanian R, Berlin JD, Federman N, Mascarenhas L, Geoerger B, Dowlati A, Pappo AS, Bielack S, Doz F, McDermott R, Patel JD, Schilder RJ, Tahara M, Pfister SM, Witt O, Ladanyi M, Rudzinski ER, Nanda S, Childs BH, Laetsch TW, Hyman DM, Drilon A. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Feb 24. pii: S1470-2045(19)30856-3. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32105622.
In numerosi tipi di tumore, sia pediatrici che dell’adulto, è possibile riscontrare, in una percentuale limitata di casi, un riarrangiamento dei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3, che codificano per tre recettori tirosino-chinasici per la tropomiosina, TRKA, TRKB e TRKC.
Negli ultimi anni sono stati studiati farmaci che si comportano da inibitori selettivi dei recettori TRK. Tra essi, il larotrectinib, che è oggetto di un programma di sviluppo clinico che ne studia l’attività e l’efficacia sia in tumori pediatrici che in tumori dell’adulto. Tutti i pazienti eleggibili erano stati già trattati con i trattamenti standard, se disponibili.
L’agenzia regolatoria FDA aveva approvato larotrectinib con procedura accelerata già a fine 2018, per tutti i casi di tumore caratterizzati dalla presenza di fusione di TRK. È la seconda volta che l’agenzia statunitense approva un trattamento basato su un biomarcatore comune a diversi tipi di tumori piuttosto che sul sito in cui il tumore ha origine, esempio concreto del nuovo paradigma nello sviluppo di farmaci antitumorali “agnostici ai tessuti”. Nel 2019, anche l’agenzia europea EMA ha autorizzato l’impiego di larotrectinib nella pratica clinica.
Nel dettaglio, il programma di sviluppo clinico comprende 3 studi, basati sulla selezione molecolare in base alla presenza dell’alterazione di uno dei tre suddetti geni:
- uno studio di fase 1 dedicato ai tumori dell’adulto;
- uno studio di fase 1-2 dedicato ai tumori pediatrici;
- uno studio di fase 2 condotto in pazienti adolescenti e adulti.
Endpoint primario dell’analisi era la proporzione di risposte obiettive.
Endpoint secondari erano la descrizione della durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la tollerabilità del trattamento.
L’analisi dei primi 55 pazienti trattati nei 3 studi era stata già pubblicata l’anno scorso, e presentata alle autorità regolatorie a scopo registrativo. L’aggiornamento recentemente pubblicato su Lancet Oncology riguarda la descrizione di 159 pazienti (inclusi i 55 precedentemente descritti).
I 159 pazienti inseriti nell’analisi, ovviamente selezionati sulla base della presenza di una fusione di TRK, sono stati trattati tra il maggio 2014 e il febbraio 2019. Coerentemente con il fatto che si tratta di un “mix” di tumori pediatrici e di tumori dell’adulto, l’età dei pazienti era compresa tra 0 e 84 anni.
Una risposta obiettiva, sulla base della valutazione degli sperimentatori, è stata ottenuta in 121 casi su 153 pazienti valutabili, pari a una proporzione di risposte obiettive del 79% (intervallo di confidenza al 95% 72 – 85). Nel dettaglio, 24 pazienti (pari al 16%) hanno ottenuto una risposta completa.
La durata mediana della risposta è stata pari a 35.2 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata pari a 28.3 mesi.
A giudizio degli sperimentatori, il trattamento è risultato complessivamente ben tollerato. La descrizione della tossicità si basa su un campione totale di 260 pazienti (erano infatti compresi, oltre ai 159 casi caratterizzati dalla presenza di fusion di TRK, anche altri pazienti trattati in assenza della fusione). Le tossicità severe più frequentemente riportate sono state il rialzo della transaminasi ALT (3%), l’anemia (2%) e la neutropenia (2%). Non sono state registrate morti attribuite alla tossicità del trattamento.
I dati aggiornati di larotrectinib, ottenuti su un maggior numero di pazienti e con un follow-up più lungo rispetto alla prima pubblicazione, documentano un’eccellente attività e una buona tollerabilità del trattamento.
Come già sottolineato commentando i dati dei primi 55 pazienti, pubblicati sul NEJM nel 2018, se pensiamo che storicamente i pazienti inseriti in studi di fase I avevano probabilità di risposta obiettiva non superiore al 5%, vedere oggi i risultati di studi come questo, che documentano il 75% di risposte obiettive, rappresenta un progresso veramente notevole.
Si tratta di dati molto importanti sulla strada dell’approccio “agnostico” per tipo di tumore, in quanto l’unico elemento comune nei pazienti trattati era la presenza della fusione dei geni NTRK, con un range di età e di tipi di tumore inclusi quanto mai eterogenei.
Naturalmente, questi risultati, che hanno già ripercussioni in termini di approvazione per l’impiego nella pratica clinica da parte dell’autorità regolatoria, comporteranno una rivoluzione nell’approccio non solo terapeutico, ma in primis diagnostico. La disponibilità di un trattamento che si associa a percentuali di risposte obiettive così elevate imporrà la ricerca del target non in uno specifico tipo di tumore, ma in teoria in tutti i tumori. Questo imporrà una ridefinizione dei percorsi diagnostici per tutti i pazienti oncologici, con implicazioni logistiche tutt’altro che trascurabili.
