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Probody therapeutics: il futuro dell'immunoterapia è solo all'inizio.
Probody Therapeutics. Una nuova classe di farmaci potrebbe migliorare il rapporto beneficio/danno degli immunoterapici, aumentandone gli effetti on-target e simultaneamente riducendone quelli off-target.
Autio KA, et al. Probody Therapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-Target Effects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. Clin Cancer Res 2019, epub ahead of print.
L’utilizzo nella pratica clinica degli immoterapici ha rivoluzionato il trattamento di molte differenti neoplasie solide ed ematologiche - inclusi molti big killer- con straordinari dati di efficacia ed un profilo di tollerabilità buono.
Se da un lato I ricercatori si sono impegnati per capire quali siano i fattori predittivi di migliore beneficio al trattamento con checkpoint inibitori che agiscono amplificando la risposta immune antitumorale mediate dale cellule T, dall’altro si è cercato di controllare al meglio i possibili effetti collaterali immunorelati, che possono limitare l’utilizzo e quindi l’efficacia del trattamento.
Piu’ volte, su Oncotwitting ci siamo occupati di questo problema, ricordando che esistono line guida internazionali per la gestione di tossicità potenzialmente mortali [National Comprehensive Cancer Network. Management of immunotherapy- related toxicities – 2019].
Le tossicità cutanee gravi, la diarrea incontrollabile, la colite, gli effetti collaterali endocrini [in particolare l’ipofisite e l’ipotiroidismo], la tossicità epatica e quella polmonare severa non solo causano morbilità, ma non occasionalmente richiedono il ricovero del paziente; è necessario interrompere il trattamento in corso e avviare terapia cortisonica ad alte dosi o altri trattamenti specifici.
Ora, emerge una nuova classe di farmaci che pare promettente nella possibilità di superare l’induzione di effetti collaterali immunorelati. La review recentemente pubblicata su Clin Cancer Research fa il punto della situazione.
Nell’epoca di utilizzo degli immunoterapici nella pratica clinica, sia in monoterapia che in combinazione a chemioterapici, antiangiogenici o in associazione ad altri immunoterapici, emerge una nuova classe di farmaci che pare promettente nella possibilità di superare l’induzione di effetti collaterali immunorelati.
I Probody Therapeutics [PT] sono una nuova classe di anticorpi completamente ricombinanti – costituiti da tre parti modulari - disegnati in modo da rimanere sostanzialmente inattivi a livello sistemico, ma capaci di essere attivati nel microenviroment tumorale dalle proteasi tumore-associate.
Nel tessuto sano, I PT rimangono inerti e hanno clearance e vita media attesa per un qualsiasi anticorpo monoclonale. Quando invece I PT, le protease tumore associate – presenti e in concentrazione sufficiente in oltre il 90 delle neoplasie umane – scindino il linker e smascherano il sito di legame dell’anticorpo, rendendolo attivo.
La tecnologia Probody è teoricamente applicabile a ogni anticorpo umanizzato utilizzato in clinica e I risultati degli studimprevlinici sono al momento particolarmente interessanti. Una serie di trial clinici di fase I sono in corso, sponsorizzati dalla CytomX – trial PROCLAIM CX - e dalla BMS, con risultati preliminari rassicuranti soprattutto in termini di minori effetti collaterali immunorelati.
La possibilità di migliorare il rapporto beneficio/danno è un obiettivo importante per qualsiasi trattamento medico. Nel mondo dell'immunoterapia, nel quale le conoscenze sono molto, ma altrattanto imane da indagare, l'utilizzo della tecnica Probody potrebbe costituire una strategia di alto valore per concentrare l'azione dell'immunoterapico nello spazio peritumorale dimunuendo gli effetti off-target responsabili della tossicità immunorelata.
Seppur ancora lontana dalla applicazione nella pratica clinica, la ricerca biomedica muove passi velocissimi, accorciando di molto i tempi tra l'immaginazione e la realtà.
