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Quando l’agenzia regolatoria autorizza velocemente i farmaci antitumorali
La FDA statunitense commenta le procedure di approvazione accelerata, che spesso hanno garantito una veloce disponibilità dei farmaci oncologici nella pratica clinica. E’ importante che l’approvazione sia accelerata, ma deve essere sempre basata su dati robusti.
Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, Kim T, Liu J, Goldberg KB, Sridhara R, Blumenthal GM, Farrell AT, Keegan P, Pazdur R, Kluetz PG. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and BiologicsA Review. JAMA Oncol. Published online March 01, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5618
Uno degli argomenti spesso discussi in tema di nuovi farmaci e nuove opportunità terapeutiche è il tempo che passa prima che tali farmaci siano approvati dalle autorità regolatorie, e diventino disponibili per la pratica clinica.
Da una parte, è importante che, dopo una solida dimostrazione di beneficio clinico, una terapia sia tempestivamente disponibile nella pratica clinica. Dall’altra, è importante che siano introdotti in commercio solo i farmaci per i quali i dati di efficacia e sicurezza siano sufficientemente maturi e robusti.
Le autorità regolatorie hanno introdotto varie procedure di approvazione dei farmaci, alcune delle quali nascono proprio nell’ottica di accelerare la disponibilità dei farmaci, quando questi abbiano prodotto risultati clinicamente rilevanti, specialmente nel caso di patologie severe e dalla prognosi infausta. Tra queste procedure, va annoverata sicuramente la cosiddetta “accelerated approval” (AA) della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che venne introdotta nel 1992, nel periodo storico in cui l’emergenza HIV suggeriva un’accelerazione nelle procedure di approvazione dei farmaci.
La review pubblicata il 1 marzo 2018 su Jama Oncology da un gruppo di funzionari della FDA prende in considerazione tutte le procedure di accelerated approval della FDA, relativamente ai farmaci per tumori solidi e per neoplasie ematologiche, dal Dicembre 1992 al Maggio 2017.
Obiettivi dell’analisi erano la descrizione delle procedure, la descrizione della tipologia di studi e dei risultati disponibili con il farmaco al momento dell’approvazione accelerata, la descrizione dell’esito successivo dei farmaci (approvazione definitiva, disponibilità di studi confirmatori, ritiro dell’approvazione).
Nel periodo preso in considerazione dagli autori, la FDA ha garantito l’approvazione accelerata a 64 farmaci oncologici e/o ematologici, per un totale di 93 nuove indicazioni. In 53 casi si trattava di nuovi farmaci non precedentemente disponibili. L’elenco dei farmaci comprende farmaci chemioterapici, anticorpi monoclonali, inibitori di chinasi, terapie ormonali, immune checkpoint inhibitors.
La grande maggioranza delle approvazioni accelerate (81, pari all’87%) è stata basata sui risultati di attività, con endpoint la proporzione di risposte obiettive (inclusi i casi di risposte ematologiche nel caso di farmaci ematologici).
Altri endpoint hanno rappresentato la base per l’approvazione accelerata solo in una netta minoranza dei casi: sopravvivenza libera da progressione o tempo alla progressione (8, pari al 9%), sopravvivenza libera da recidiva (4, pari al 4%).
Nella maggior parte dei casi (67 approvazioni accelerate, pari al 72%), l’approvazione è stata garantita sulla base dei dati di uno studio a singolo braccio (senza braccio di controllo), e solo nel 28% dei casi l’approvazione è stata invece garantita sulla base di uno studio randomizzato.
Il 55% delle procedure (51 su 93) ha completato l’iter post-registrativo richiesto dall’agenzia regolatoria, confermando il beneficio, in un tempo mediano pari a 3.4 anni dal momento dell’approvazione accelerata (spesso gli studi confirmatori erano a loro volta basati su endpoint surrogati). Al contrario, il 40% delle procedure (37 su 93) al momento dell’analisi non avevano ancora completato gli studi confirmatori, e infine 5 indicazioni (pari al 5%) sono state ritirate dal mercato.
Gli autori evidenziano che, nel corso degli ultimi 25 anni, l’agenzia regolatoria statunitense ha incrementato il numero di procedure di approvazione accelerata, e commentano con soddisfazione il fatto che solo una piccola proporzione delle indicazioni è stata poi ritirata.
Dal loro punto di vista, l’approvazione accelerata è uno strumento che consente di mettere alcuni farmaci a disposizione di pazienti affetti da patologie severe e dalla prognosi infausta, molti anni prima della conclusione del completamento del classico iter registrativo.
Julia Beaver e colleghi sottolineano quindi che l’approvazione basata su endpoint comunemente ritenuti surrogati imperfetti del beneficio clinico (come la risposta obiettiva) solo poche volte fallisce, in quanto nella maggior parte dei casi gli studi confirmatori sono stati completati con risultato positivo e pochissimi farmaci sono stati ritirati.
D’altro canto, i dati possono essere visti anche da un altro punto di vista: molte volte gli studi confirmatori sono lenti , spesso basati su endpoint ancora surrogati, e a volte i risultati non sono disponibili anche dopo vari anni.
Questo vuol dire che, almeno nella realtà statunitense (le decisioni dell’agenzia regolatoria europea sono spesso diverse!), per molti farmaci disponibili nella pratica clinica gli unici dati disponibili sono, a lungo, quelli derivanti da studi a singolo braccio, non randomizzati.
Pochi mesi fa un provocatorio articolo su BMJ sottolineava che molti farmaci approvati in oncologia dalle autorità regolatorie non hanno dimostrazione di prolungamento della sopravvivenza o di miglioramento della qualità di vita. E’ importante, naturalmente, che i farmaci efficaci siano tempestivamente a disposizione dei clinici e dei pazienti, ma è anche importante che la dimostrazione di beneficio clinico sia solida ed inequivocabile.
