Quando tra le terapie c’è l’imbarazzo della scelta…

Farmaci biosimilari

Sia nel caso dei farmaci “di supporto” (es. fattori di crescita), che nel caso di farmaci anti-tumorali in un’indicazione palliativa (trattamento della malattia avanzata), che nel caso di farmaci anti-tumorali in un’indicazione potenzialmente curativa (es. trastuzumab nel setting adiuvante), l’introduzione di un biosimilare nella pratica clinica presuppone il superamento di un esame da parte delle agenzie regolatorie, sufficiente a consentirne l'uso nelle indicazioni registrate. In particolare, il cosiddetto “comparability exercise” (esercizio di comparabilità) è una procedura sperimentale, richiesta ai fini dell’approvazione da parte dell’agenzia regolatoria, per la quale il farmaco biosimilare viene confrontato da un punto di vista fisico-chimico, pre-clinico e clinico (in genere con studi randomizzati) con il farmaco originatore, in un’indicazione e con endpoint ritenuti i più sensibili ad evidenziare eventuali differenze tra i farmaci.

Lo scopo dell’esercizio di comparabilità non è quello di dimostrare, in sé, efficacia e sicurezza del farmaco biosimilare, ma piuttosto quello di dimostrare la comparabilità di quest’ultimo rispetto al farmaco di riferimento, in termini di qualità, efficacia e sicurezza. La fiducia nell’esito positivo dell’esercizio di comparabilità comporta la fiducia nella sostanziale equivalenza terapeutica tra il farmaco biosimilare e il farmaco originatore e il successivo impiego del farmaco biosimilare, nell’ottica di un risparmio dei costi a parità di efficacia.

Una volta accettata l’affidabilità dell’esercizio di comparabilità che ha portato all’approvazione del biosimilare per l’impiego nella pratica clinica, ne consegue che gli studi post-marketing di confronto diretto tra biosimilare e farmaco originatore non hanno, a giudizio del gruppo di lavoro, una elevata priorità.

Medesima indicazione terapeutica: farmaci con il medesimo meccanismo d’azione o con diverso meccanismo d'azione.

In assenza di studi di confronto diretto tra le possibili strategie terapeutiche, è necessario impiegare valutazioni indirette, che però sono caratterizzate da un elevato grado di arbitrarietà, mancano di standard metodologici riconosciuti per la valutazione della loro qualità, e di conseguenza producono un’evidenza di affidabilità mediamente discutibile. I confronti indiretti sono, in generale, poco affidabili. A giudizio del panel, nella valutazione del rapporto tra rischi e benefici dei singoli trattamenti disponibili, i risultati dei semplici esercizi matematici (tipo “network meta-analysis”), pur se eseguiti in maniera formalmente corretta, dovrebbero essere meno rilevanti rispetto ad un’attenta analisi metodologica degli studi esistenti. L’interpretazione dei confronti indiretti dovrebbe limitarsi alla discussione di eventuali differenze medio-grandi, ignorando la significatività statistica e le differenze di rilevanza clinica modesta, in cui il peso dei bias del confronto può essere maggiore della reale differenza tra i trattamenti studiati. In generale, le metanalisi “network” non permettono un affidabile confronto dei profili rischio – beneficio dei singoli trattamenti.

In generale, in considerazione dei limiti grossolani dei confronti indiretti, gli organismi pubblici (autorità regolatoria, società scientifiche, gruppi cooperativi) dovrebbero ritenere prioritario l’investimento di risorse in confronti diretti (post-marketing), in quanto tali studi avrebbero come obiettivo dichiarato l’aumento della conoscenza e l’ottimizzazione delle scelte terapeutiche. La priorità dell’investimento di risorse in confronti diretti dipende dalla rilevanza clinica e dalla rilevanza economica (differenze di prezzo tra i farmaci) degli eventuali quesiti clinici irrisolti, e dal costo che la conduzione di tali studi comporterebbe. Sarebbe auspicabile che le società scientifiche sollecitassero l’autorità regolatoria ad identificare dei meccanismi amministrativi ed economici per facilitare la conduzione di tali studi, limitandone al massimo i costi.

In presenza di più farmaci approvati per la stessa indicazione, ma non ancora confrontati direttamente, la scelta tra un disegno di superiorità e un disegno di non inferiorità (e la successiva decisione relativa al margine auspicato per la superiorità o al margine accettabile per la non inferiorità) dipendono dal confronto tra i profili di tossicità (confronto possibile a priori, pur in assenza di un confronto diretto) e dal differenziale di efficacia (che necessariamente, in assenza di confronto diretto, è solo “presunto”).

Ad esempio, nel caso in cui sia plausibile ipotizzare un’equi-efficacia (ovvero differenze piccole di efficacia tra i trattamenti in questione), sarà il farmaco più tossico a dover dimostrare, in un confronto diretto, un’efficacia maggiore, che giustifichi il suo impiego a fronte dell’eccesso di tossicità. Quindi, in questo caso, è corretto pensare a un disegno di superiorità, in cui il braccio di controllo è rappresentato dal trattamento meno tossico, e il braccio sperimentale dal trattamento più tossico. Il margine di superiorità (ovvero la “soglia” di incremento di efficacia) sarà necessariamente tanto più grande quanto maggiore è l’incremento di tossicità. In caso di studio negativo, il farmaco meno tossico rimane preferibile come standard nella pratica clinica.

Nel caso in cui, invece, sia plausibile che il farmaco più tossico sia anche associato ad una maggiore efficacia, sarà il farmaco meno tossico a dover dimostrare, in un confronto diretto, che il suo impiego non è associato ad una perdita di efficacia “rilevante”. Quindi, in questo caso, è corretto pensare a un disegno di non inferiorità, in cui il braccio di controllo è rappresentato dal trattamento più tossico, ed il braccio sperimentale dal trattamento meno tossico. Il margine di non inferiorità (ovvero l’efficacia che “si è disposti a sacrificare”) sarà mediamente tanto più piccolo quanto minore è il vantaggio in termini di tossicità. In caso di studio negativo (non inferiorità non dimostrata), il farmaco più tossico rimane conservativamente preferibile come standard nella pratica clinica. Il panel ha ritenuto utile sottolineare che gli studi di non inferiorità andrebbero eseguiti solo quando il trattamento sperimentale presenta dei chiari vantaggi per il paziente (ad esempio, una minore tossicità, oppure una via di somministrazione più conveniente).