Quanti obiettivi principali ha uno studio clinico? Di regola uno, ma spesso non è così…

L’endpoint primario di uno studio clinico è quello su cui si basa l’ipotesi principale, e quindi il dimensionamento del campione, e di conseguenza è l’endpoint il cui risultato condiziona l’interpretazione dello studio. Di regola, in uno studio di fase III, l’endpoint primario è rappresentato da una variabile che esprime, per gli autori ma anche per la comunità scientifica che legge e interpreta i risultati, un beneficio per il paziente e una dimostrazione del valore del trattamento sperimentale.

Anche le autorità regolatorie concordano che, nella maggior parte dei casi, un singolo endpoint dovrebbe essere sufficiente. Negli ultimi anni, in molti casi gli studi randomizzati di fase III in ambito oncologico sono stati disegnati con più di un endpoint primario, e questo rappresenta un aspetto metodologico interessante sia per il disegno che per l’interpretazione dei risultati.

Secondo l’EMA, quando si ritenga che 2 endpoint sono entrambi cruciali per l’interpretazione del risultato, si può parlare di “coprimary endpoints”. In questo caso, lo studio è positivo se e solo se entrambi gli endpoint sono positivi, e quindi basta che uno dei 2 risultati sia negativo per dover interpretare negativamente lo studio. Dal momento che basta la negatività di uno degli endpoint per condizionare il risultato, non è necessaria correzione dell’errore alfa (rischio di falso positivo) per la molteplicità dei test. Al contrario, quando è sufficiente che uno oppure l’altro degli endpoint sia soddisfatto per definire positivo lo studio, NON si dovrebbe usare il termine di “coprimary” ma di “endpoint primari multipli”, e dal momento che ci sono più “chances” di considerare positivo lo studio, è necessaria la correzione dell’errore alfa per la molteplicità dei test.

Allo scopo di descrivere la frequenza dell’adozione degli endpoint primari multipli negli studi randomizzati di fase III pubblicati in oncologia, è stata condotta una revisione sistematica dei lavori pubblicati nel periodo compreso tra gennaio 2017 e giugno 2020, quindi in 3 anni e mezzo.

Obiettivi dell’analisi erano:

• La descrizione dell’incidenza di endpoint primari multipli negli studi randomizzati di fase III condotti nei pazienti con tumori solidi avanzati;
• La descrizione delle caratteristiche degli studi con endpoint primari multipli;
• La presenza di risultati maturi per tutti gli endpoint primari nella pubblicazione primaria;
• La coerenza tra i risultati di ciascuno degli endpoint primari e le conclusioni complessive degli autori.

In accordo con la suddetta distinzione operata dall’EMA, gli studi sono stati analizzati per la presenza del termine “coprimary” e per la eventuale correzione dell’errore alfa per la molteplicità dei test, allo scopo di descrivere la coerenza della metodologia con quanto raccomandato dall’agenzia regolatoria.

Da questo punto di vista, gli studi con endpoint primari multipli sono stati divisi in 2 gruppi:

• Studi con coprimary endpoints, in cui il successo dello studio dovrebbe dipendere dalla positività di tutti gli endpoints, e non sarebbe necessaria correzione dell’errore alfa;
• Studi con endpoint multipli corrispondenti a chances multiple di positività del risultato, in cui sarebbe necessaria la correzione per la molteplicità.