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RADIANT: la saga continua
Pubblicato su Lancet il quarto capitolo della fortunata serie (15 dicembre 2015), in pefetta sincronia con l’uscita sugli schermi del nuovo episodio di Star Wars. Lo studio RADIANT-4 testa everolimus in pazienti con neoplasia neuroendocrina polmonare o gastrointestinale non funzionante. Sarà un altro campione di incassi?
Yao JC, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2015, epub Dec 15th
Il trattamento delle neoplasie neuroendocrine senza ipersecrezione ormonale o sintomi in progressione a un precedente approccio terapeutico rimane a oggi controverso, indipendentemente dall’origine anatomica del tumore.
Negli ultimi anni, il progetto RADIANT ha dimostrato l’efficacia dell’everolimus (un inibitore di mTOR somministrato per via orale alla dose di 10 mg/die) in questa patologia.
Nello studio RADIANT-1 (Yao JC, et al. J Clin Oncol 2009), un fase 2 randomizzato multicentrico, dimostrava l’attività dell’everolimus, in monoterapia o in associazione all’octreotide, in pazienti con NET pancreatico avanzato in progressione alla chemioterapia.
Lo studio di fase 3 randomizzato RADIANT-2 (Pavel ME, et al. Lancet 2009) ha confermato la superiorità della combinazione di everolimus e octreotide LAR nel prolungare la progression-free survival in pazienti con tumore neuroendocrino e sindrome da carcinoide.
Il RADIANT-3 (Yao JC, N Engl J Med 2011) ha dimostrato un rilevante vantaggio in sopravvivenza overall del trattamento con everolimus vs placebo in pazienti con neoplasia neuroendocrina pancreatica resistente alla chemioterapia.
Lo studio di fase 3 randomizzata RADIANT-4 si è proposto l’obiettivo di verificare in doppio cieco l’efficacia del trattamento anche in pazienti con neoplasia neuroendocrina non secernente di origine polmonare o gastrointestinale non pancreatica, randomizzando 2:1 a everolimus (10 mg/die) ovvero placebo. Entrambi i bracci prevedevano anche la miglior terapia di supporto.
Endpoint primario dello studio era la PFS valutata con criteri RECIST 1.0 e revisione centralizzata, OS era un endpoint secondario. Fattori di stratificazione erano l’origine anatomica della neoplasia, il performance status e il precedente trattamento con analogo della somatostatina.
In circa 16 mesi sono stati arruolati 302 pazienti con ECOG PS 0 o 1 da 25 differenti nazioni: 205 hanno ricevuto everolimus e 97 placebo.
Il 70% dei pazienti aveva una neoplasia neuroendocrina a origine gastrointestinale, il 30% circa a origine polmonare.
Da notare che una quota di pazienti inclusi non era stata pretrattata (38%) e che la maggior parte dei pazienti aveva malattia epatica (circa 80%), ma con un carico di malattia limitato (in circa il 60% dei pazienti con malattia epatica, il coinvolgimento parenchimale era inferiore al 10%).
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 11 mesi (95% 9.2-11.3) nel braccio di trattamento sperimentale vs 3.9 mesi (95% 3.6-7.4) in quello di controllo, con una differenza altamente significativa (HR 0.48, 95%CI 0.35-0.67, p<0.0001, revisione centralizzata]. Si segnalava anche un trend non significativo per il vantaggio in sopravvivenza overall (HR 0.64, p=0.03 con boundary per significatività statistica di 0.0002), ma va notato che il trial non aveva sufficiente potenza per dimostrare vantaggio in questo parametro.
Non si sono rilevati eventi avversi inattesi, con una prevedibile maggiore incidenza di stomatite, disturbi gastrointestinali, anemia e fatigue nei pazienti che ricevevano l’inibitore di mTOR.
