"Raising the bar" 2.0

Nel 2009, con una sagace analisi dei principali trial di fase 3 pubblicati sui farmaci biologici in oncologia, gli autori ragionavano su quale fosse la grandezza della differenza in termini di outcome tra i due bracci di un trial, definita delta, plausibile da ottenere e clinicamente accettabile qualora fosse stata ottenuta (Sobrero A, et al. J Clin Oncol 2009). Il paper ha immediatamente prodotto un'ampia risonanza nella comunità scientifica internazionale, eco amplificata in anni di crisi economica.

I principali vantaggi nell'alzare l'asticella per definire vantaggioso un nuovo farmaco (filosofia "raising the bar") sarebbero stati il poter condurre trials con sample-size più limitato e con una migliore selezione molecolare dei pazienti, rendendo difficile la registrazione di costose molecole con beneficio limitato ed accelerando invece la selezione dei prodotti migliori. Per converso, sarebbero aumentate sia l'incertezza statistica che la possibilità di favorire l'entrata in commercio di farmaci "incrementalisti", quelli cioè che possono produrre un modesto vantaggio ma in un'ampia parte della popolazione considerata.

Nel paper recentemente pubblicato su Clin Cancer Res gli autori si focalizzano sulla sopravvivenza overall come principale indicatore di beneficio clinico per i pazienti e considerano 4 importanti parametri ad essa correlati: gli hazard ratios (HRs), il vantaggio in OS mediana, e gli incrementi proporzionali e assoluti in sopravvivenza a lungo termine. La combinazione di questi parametri contribuisce a definire il minimum clinically meaningful outcome (mCMO), che arbitrariamente potrebbe essere settato ad un livello alto, medio o basso in dipendenza del beneficio voluto.

I risultati del modello sono splittati accorpando i trials con nuovi farmaci in due categorie di beneficio: un primo gruppo che produce un beneficio limitato per molti pazienti (SMALL, es: antiangiogenici) vs un secondo nel quale il beneficio è maggiore ma limitato ad una piccola sottopopolazione (LARGE, es: trattamento target in pazienti molecolarmente selezionati).

Inoltre, il beneficio atteso viene modultato in base alla prognosi del setting di patologia considerato.

Per sviluppare il modello sono stati analizzati 43 differenti trials clinici (oltre 35.000 pazienti) condotti negli ultimi 15 anni che avessero riportato dati maturi in sopravvivenza overall (necessariamente endpoint primario o secondario del trial considerato).