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Miscellanea
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Rame e mutazioni BRAF: da un metallo antico, una speranza nuova.
Nuove proprieta' del metallo che l'uomo usa da piu' tempo. Uno studio preclinico nordamericano dimostra la relazione tra i livelli di rame ed il potere tumorigenico delle mutazioni BRAF. E il salto all'applicazione clinica potrebbe essere breve...
Brady DC, et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis. Nature 2014 Apr 9, epub ahead of print.
E' noto come la mutazione di BRAF conferisca aggressivita' a molte neoplasie (melanomi, tumori della tiroide, leucemie a cellule capellute e adenocarcinomi del colon) e che pazienti con malattia oncologica BRAF mutata abbiano una prognosi peggiore. L'attivazione di BRAF V600E, la piu' frequente mutazione del gene, determina fosforilazione a cascata di MEK 1/2, ERK 1/2 e infine MAP chinasi. L'inibizione di MEK 1/2 accoppiata a quella di BRAF produce interessanti risultati clinici. La presenza del rame e' stata dimostrata essere importante nell'indurre la fosforilazione di ERK da parte di MEK, che ha un sito di legame per il metallo.
Lo studio, recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, presenta una serie di esperimenti preclinici tesi a dimostrare come siano fondamentali i livelli di rame nella attivazione della cascata fosforilativa.
Con una lunga serie di esperimenti e verifiche, gli scientists della Duke University hanno elegantemente dimostrato che:
- decrementando l'espressione del trasportatore di rame CTR1 o alterando il sito di legame di MEK1 per il rame si produce ridotta azione tumorigenica BRAF V600E-dipendente nelle colture cellulari
- costruendo una chimera MEK1/MEK5 capace di fosforilare ERK in modo indipendente dalla presenza di rame, e' ripristinata l'attivita' tumorigenica di BRAF
- chelanti del rame sono in grado di ridurre la crescita di cellule murine o umane trasformate dalla mutazione di BRAF
E' necessaria la presenza del rame perche' la mutazione V600E di BRAF esplichi il suo potere tumorigenico. Viene suggerito come i chelanti del rame in grado di ridurre la cupremia, gia' sfruttati per il trattamento della malattia di Wilson, potrebbero essere utili nel trattamento dei tumori BRAF mutati o in quelli che hanno sviluppato resistenza agli inibitori.
