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Sappiamo tutto della tossicità dei farmaci quando vengono immessi in commercio?
Un’interessante analisi dei farmaci antitumorali approvati negli USA tra il 2006 ed il 2016 evidenzia che, quando un farmaco è approvato senza uno studio randomizzato, le modifiche alla scheda tecnica successive all’approvazione relative alla tossicità sono più frequenti.
Shepshelovich D, Tibau A, Goldvaser H, Molto C, Ocana A, Seruga B, Amir E. Postmarketing Modifications of Drug Labels for Cancer Drugs Approved by the US Food and Drug Administration Between 2006 and 2016 With and Without Supporting Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol. 2018 Apr 11:JCO2017775593. doi: 10.1200/JCO.2017.77.5593. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29641296.
Il processo di conoscenza dell’efficacia e sicurezza di un farmaco non si esaurisce con l’autorizzazione all’immissione in commercio. Al momento dell’introduzione nella pratica clinica, le informazioni sull’efficacia e sulla sicurezza di un farmaco si basano sui pazienti trattati negli studi registrativi, e quindi su un numero di pazienti inevitabilmente limitato rispetto al numero di pazienti che saranno trattati successivamente. Questo comporta inevitabilmente una limitazione nelle conoscenze relative alla tossicità, sia per il numero limitato di pazienti, sia per la durata del follow-up che, specialmente in caso di approvazione “accelerata”, può essere relativamente breve rispetto a quanto accadeva in passato, con il rischio di sottostima di eventi avversi non comuni e di sottostima della tossicità a lungo termine.
Tale rischio di sottostima, ovviamente, può essere ancora maggiore se l’approvazione del farmaco è stata basata sui soli studi di fase I e fase II, come negli ultimi anni è capitato diverse volte in ambito oncologico: se l’attività dimostrata dal farmaco in fase I-II è “eclatante” o comunque rilevante, infatti, la Food and Drug Administration statunitense ha più volte garantito l’approvazione di un farmaco antitumorale, anche in assenza di studi randomizzati di fase III che abbiano confrontato il trattamento sperimentale con il precedente standard.
Al di là delle considerazioni sull’affidabilità della dimostrazione di efficacia di un trattamento in assenza di uno studio randomizzato di fase III, è chiaro che se l’approvazione è basata su studi di fase I-II, mediamente con un numero di pazienti più limitato rispetto ai farmaci per i quali sia disponibile lo studio di fase III, la solidità delle informazioni relative alla tollerabilità del trattamento è minore.
Gli autori della recente pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology hanno identificato, mediante ricerca sul sito della Food and Drug Administration statunitense (FDA), tutti i farmaci di nuova approvazione per il trattamento dei tumori solidi, tra il gennaio 2006 ed il dicembre 2016. Per ciascun farmaco, sono state raccolte le caratteristiche degli studi registrativi, l’iter regolatorio e le eventuali modifiche della scheda tecnica, successive all’approvazione.
Nel classificare le modifiche alla scheda tecnica, gli autori le hanno considerate “maggiori” quando tale termine fosse stato usato nella descrizione stessa in scheda tecnica.
La frequenza di modifiche alla scheda tecnica è stata confrontata nel gruppo di farmaci approvati sulla base di dati di studi randomizzati, rispetto al gruppo di farmaci approvati senza la precedente disponibilità dei dati di uno studio randomizzato.
La ricerca nel database FDA ha portato all’identificazione di 59 farmaci, per un totale di 109 indicazioni nei tumori solidi. Tra queste, 17 indicazioni (pari al 15.6% del totale) non erano supportate dai dati di uno studio randomizzato.
Queste 17 indicazioni erano più frequentemente accompagnate da un “companion test” diagnostico (coerentemente con il fatto che si trattava frequentemente di farmaci target che avevano dimostrato elevata attività nelle fasi precoci di sviluppo), più frequentemente erano basate sulla positività di endpoint surrogati (come la risposta obiettiva), e più frequentemente avevano ricevuto, in fase di approvazione regolatoria, la “breakthrough therapy designation” o l’approvazione accelerata.
L’incidenza complessiva di qualunque modifica in scheda tecnica, relativa alla descrizione degli eventi avversi comuni, è risultata decisamente maggiore nel gruppo di farmaci approvati senza i dati di uno studio randomizzato (71% rispetto al 29%, Odds Ratio 5.78, p=0.002).
Inoltre, l’incidenza di modifiche “maggiori” nelle note di cautela e nelle precauzioni di sicurezza è risultata più elevata nel gruppo di famaci approvati senza i dati di uno studio randomizzato (88% vs 62%, Odds Ratio 4.61, p=0.051).
Le modifiche della scheda tecnica relative all’indicazione, al dosaggio e alla modalità di somministrazione, alle controindicazioni sono avvenute in proporzione simile nei due gruppi di farmaci.
Sulla base dei risultati sopra descritti, gli autori concludono che l’approvazione regolatoria in assenza dei dati di uno studio randomizzato si associa ad una maggiore frequenza di modifiche in scheda tecnica, relative alla descrizione della tossicità del trattamento.
Lo sviluppo di un farmaco e il processo di conoscenza relativo al suo impiego, ovviamente, non si arrestano con l’approvazione regolatoria, e questo è particolarmente vero nei casi in cui tale approvazione sia basata su un iter “accelerato” rispetto a quello tradizionale. Tale accelerazione è più frequente negli ultimi anni, e questo non dipende solo dalla motivazione delle aziende farmaceutiche ad approvare presto i farmaci, ma anche dalla tipologia di farmaci che in alcuni casi hanno prodotto rilevante dimostrazione di attività anche in studi non randomizzati.
La comunità scientifica deve essere consapevole di questo, e impiegare cautela nell’impiego dei nuovi farmaci, in particolare quando siano stati approvati con un iter regolatorio accelerato. La segnalazione degli eventi avversi, che rappresenta un aspetto sempre importante dell’impiego post-marketing di un farmaco, lo è ancora di più in tali situazioni.
